mRNA 脂质体疫苗设计原理

来源于：舜纳纳米 | 作者：舜纳纳米 | 发布时间：2026-10-02 | 浏览：7

mRNA 脂质体疫苗设计原理

脂质纳米颗粒（LNP）作为安全性好、效率高的非病毒载体，已在 mRNA 递送中实现临床应用。舜纳纳米围绕 mRNA-LNP 疫苗的设计、序列优化与长期储存提供专业支持。

◆ 一、概述

脂质纳米颗粒（LNP）作为一种安全性好、效率高的非病毒载体，已在 mRNA 递送中实现临床应用。在近期获 FDA 批准的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗中，LNP 已被证明非常适合抗原呈递并增强免疫刺激，从而触发有效的体液免疫和细胞免疫应答。

尽管 mRNA-LNP 疫苗发展迅速，但仍有一些问题和挑战需要审慎考虑：

1、 mRNA 易降解

2、大规模生产

3、疫苗在超低温下的运输与储存

4、 mRNA 的递送效果

5、高免疫原性及诱发非预期免疫应答

◆ 二、mRNA-LNP 设计

一般而言，mRNA-LNP 设计由若干要素组成：

1、 mRNA 序列设计与核苷酸修饰选择

2、优化 LNP 制剂以包载并递送 mRNA

3、长期储存

· mRNA 序列设计与核苷酸修饰选择

· 核苷酸修饰

核苷酸修饰被认为是 mRNA 治疗中首要且最重要的环节。由于细胞内未修饰的核苷酸会被 RNA 传感器识别，从而启动先天免疫应答，导致 mRNA 被清除而无法翻译。对编码区进行修饰并进行密码子优化，可提高蛋白表达效率。

· mRNA 加帽

mRNA 加帽可显著提高翻译效率，因为它通过与真核翻译起始因子 4E（eIF4E）结合，增强 mRNA 的细胞内稳定性和翻译效率。体外转录（IVT）加帽较为常用，可在 IVT 过程中（一步法）或 IVT 结束时（两步法）进行，但需注意 mRNA 可能发生 5'-帽反向，导致快速降解和翻译效率低下。

· UTR 选择

非编码区的选择会极大影响 mRNA 的降解和翻译效率。UTR 特征（如 5'-端起始密码子和二级结构）可能影响核糖体的招募、扫描和起始密码子识别，在设计时应予以避免。总体而言，5'-UTR 序列对蛋白表达至关重要，而 3'-UTR 序列更可能影响 mRNA 半衰期。例如，重复的 β-珠蛋白 3'-UTR 稳定化及 β-珠蛋白 3'-UTR 被广泛用于稳定 mRNA。

· 开放阅读框（ORF）设计

ORF 序列设计也会影响 mRNA 的翻译效率和免疫原性，包括上述的核苷酸修饰和密码子选择，这些对蛋白表达都很重要。应使用更多兼并密码子和 tRNA 丰度较高的密码子。另一种序列优化方案是提高 GC 含量，已被证明可提高 mRNA 在体内的稳定性和蛋白表达。

· Poly(A) 尾

Poly(A) 尾可通过降低 RNA 核酸外切酶活性来提高 mRNA 稳定性。此外，Poly(A) 尾与 Poly(A) 结合蛋白（PABP）结合，后者招募 eIF4G 和 eIF4E，增强对 mRNA 帽的亲和力，促进环状 mRNA 结构的高效翻译以及后续翻译。

· LNP/脂质体组分

· 可电离脂质

它促进自组装成微小（<100 nm）颗粒（包括头部基团、连接区和尾部结构），并使内体将 mRNA 释放到细胞质中。合理选择和构建脂质结构有助于提高 mRNA 稳定性、降低毒性、改变内体逃逸，并使 mRNA 释放到细胞质中[3]。

· 聚乙二醇（PEG）-脂质

PEG-脂质通常占制剂总量的不到 2.5%，可防止 LNP 的聚集和融合，并提高制剂的半衰期。

· 胆固醇和磷脂

胆固醇起稳定作用，天然存在的磷脂支撑脂质双分子层结构。

◆ 三、长期储存

mRNA-LNP 疫苗的长期储存和稳定性是制剂设计中的一项重要考量，由于其与临床高度相关以及疫苗运输和包装过程，最终影响疫苗价格，目前尚未完全解决。

根据产品要求，可在 -20℃ 或 -80℃ 下冷冻，或储存在液氮中。关键在于，在此类条件下向 mRNA-LNP 中加入适量的蔗糖或海藻糖，不仅能保持颗粒的物理化学性质，还能维持体内递送的有效性达三个月。

mRNA-LNP 疫苗的冻干也可能是一种选择，但需要添加冻干保护剂。

◆ 参考文献

Liu T; et al. Design Strategies for and Stability of mRNA-Lipid Nanoparticle COVID-19 Vaccines. Polymers (Basel). 2022 Oct 6; 14(19): 4195. Kon E; et al. Principles for designing an optimal mRNA lipid nanoparticle vaccine. Curr Opin Biotechnol. 2022 Feb; 73: 329-336. Pardi N; et al. mRNA vaccines - a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018 Apr; 17(4): 261-279.

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