训练免疫（TRIM）一词反映了先天性免疫细胞对早期刺激具有持久的高反应性，并在表观遗传学上留下了"记忆"。George Hajishengallis，Mihai G. Netea和Triantafyllos Chavakis是该领域的专家，最近他们撰写了综述文章发表于Nature Reviews Immunology，总结了TRIM对抗感染的有益作用，并根据最新的研究成果讨论了TRIM在牙周炎、类风湿性关节炎和心血管疾病等慢性炎症相关疾病中的作用机制。

免疫记忆历来被认为是适应性免疫的专有特性，T细胞和B细胞的抗原特异性记忆是针对特定传染病病原体开发疫苗的概念基础。与此相反，人们认为先天性免疫细胞的免疫反应是不变的，但在过去十年，越来越多的证据明确表明，先天性免疫系统的细胞能够适应并"记忆"以前遇到的感染或炎症。这种记忆形式是以表观遗传的方式（即通过对DNA和组蛋白进行化学修饰，如甲基化或乙酰化，而不改变DNA序列）印记下来的，并赋予细胞对后续挑战做出更强烈反应的能力，而后续挑战不一定与最初诱发记忆的刺激相同。这种表观遗传记忆增强的先天性免疫反应性被称为"训练免疫"（TRIM）。

关于先天性免疫细胞（尤其是小鼠巨噬细胞）可形成记忆特征的最初证据是在一项关于LPS耐受性的研究中获得的，另外一些关键性研究表明，TRIM也可能在长寿命、基于骨髓的成熟髓系细胞前体（HSPCs）中启动，这种基于骨髓的训练有素的免疫反应被称为"中心TRIM"（方框1），以区别于"外周TRIM"，后者可在血液或外周组织的成熟先天免疫细胞中诱导（图1）。TRIM在保护人类和实验动物免受感染方面的作用已得到充分证明，因此被认为是一种从进化过程中筛选出来的有益免疫反应，可提高宿主在面临未来潜在有害挑战时的存活率。也有实验和临床证据表明，TRIM对癌症有保护作用。然而，TRIM也可能导致不必要的炎症反应增加，从而促进或加剧慢性疾病。TRIM有可能增加牙周炎、类风湿性关节炎和心血管疾病等慢性炎症性疾病的严重性或易感性，我们在此将其称为"适应不良"TRIM，这对中枢TRIM尤为重要。在慢性炎症性疾病的背景下，本综述中使用的"适应不良TRIM"一词并不意味着TRIM本身存在功能障碍；而是TRIM出现的背景使其效应不适合特定情况。过去两三年的重大进展证实，适应不良的中枢 TRIM 是炎症合并症的常见机理基础。骨髓对与慢性疾病（如牙周炎、关节炎和糖尿病）或急性病症（如心肌梗塞、缺血性中风和急性心力衰竭）相关的全身性炎症做出反应，从而在造血祖细胞中形成炎症记忆；这些 "训练有素 "的祖细胞会产生更多的高反应性髓系细胞，这些细胞会加重其他组织和器官（如滑膜、牙周组织、动脉粥样硬化斑块、肾脏或肌肉组织）的病变，从而导致多种疾病。在本综述中，将概述 TRIM 在感染方面众所周知的有益作用，然后重点讨论 TRIM 在慢性炎症性疾病和癌症中新出现的概念和转化相关性，重点是其病理机制和创新治疗方法的机会。

方框 1 中枢训练免疫的诱导和维持机制

中枢训练免疫（TRIM）的诱导是由造血干祖细胞（HSPCs）的新陈代谢以及重要的长期表观遗传修饰介导的，这些修饰是对与感染和无菌组织损伤相关的各种刺激的反应。给小鼠服用TRIM激动剂——β-葡聚糖（真菌细胞壁的一种成分）会导致涉及细胞增殖、糖酵解和胆固醇生物合成的通路重新编程。此外，HSPCs会发生明显的增殖，与此同时，髓系分化偏向（CD41+）的长期造血干细胞（LT-HSCs）和髓系分化偏向的多能祖细胞（MPPs），特别是MPP3亚群的频率会有选择性地增加。这些适应性并不涉及β-葡聚糖对HSPCs的直接影响，而是由β-葡聚糖在骨髓中诱导的细胞因子介导的，主要是IL-1β和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。在训练过的HSPCs中，持续的表观遗传修饰可促进与炎症和髓系发育有关的特定基因增强子和启动子的可及性。因此，在重新刺激时，相关基因的转录会增加，导致骨髓造血的长期增强。TRIM诱导剂脂多糖（LPS）可促进炎症基因和髓系分化基因中调控元件的可及性，从而诱导造血干细胞发生持久的表观遗传学变化，这需要转录因子C/EBPβ的参与，因为缺失C/EBPβ会削弱LPS诱导的表观遗传学记忆和再刺激时增强的反应。对TRIM至关重要的转录因子可能与环境和/或细胞类型有关。因此，造血祖细胞中与TRIM相关的表观遗传适应性似乎可由其成熟后代遗传。鉴于中枢TRIM可对长寿命骨髓造血和/或粒细胞造血祖细胞产生持续影响，它很可能在健康和疾病中发挥重要作用。

图 1 中枢和外周训练免疫。各种感染性或炎症性刺激——包括激动剂真菌β-葡聚糖和卡介苗——可诱导骨髓中的中枢训练免疫（TRIM）。这一过程涉及细胞因子（如 IL-1β）的信号传递、细胞因子（如 IL-1β、GM-CSF和Ⅰ型或Ⅱ型干扰素（IFNs））在外周或直接在骨髓中产生的信号，介导造血干祖细胞（包括造血干细胞（HSCs）和多能祖细胞（MPPs））粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）的代谢和表观遗传重编程。反过来，这种重编程会产生更多的成熟髓系细胞（中性粒细胞和单核细胞），提高它们对未来在血液循环或外周组织中可能遇到的挑战的免疫反应能力。TRIM也可以直接诱导外周血液循环或外周组织和器官中的成熟髓系细胞，这就是所谓的外周TRIM。例如，组织驻留的巨噬细胞可通过局部感染和/或炎症性刺激进行训练，以获得更强的能力，在未来通过免疫介导清除微生物感染。TCA，三羧酸。

1.     感染中的有益TRIM

TRIM最初是在减毒活疫苗对感染的异源保护中被描述的。卡介苗是最早报道和研究的可诱导异源保护抗感染的疫苗，除了对抗原特异性记忆淋巴细胞的作用外，还能诱导免疫反应发生更广泛的变化，从而保护宿主免受其他继发性感染，包括寄生虫、病毒和细菌感染。除了小鼠和人体实验研究外，大量临床试验也显示卡介苗对高危人群的各种感染具有重要的保护作用。许多流行病学研究表明，其他减毒活疫苗，如含麻疹成分的疫苗和口服脊髓灰质炎疫苗，也能保护儿童免于全因死亡。此外，流感疫苗接种可通过对宿主防御基因的转录和表观遗传调控以及对细胞因子生产能力的长期调节，诱导强有力的抗病毒TRIM方案，同时减少全身炎症。总之，这些数据表明，某些疫苗诱导TRIM可产生广泛的有益效应，其保护范围超出了目标病原体。尽管对TRIM的研究较少，但一些相关研究表明，某些感染也可能诱导TRIM产生保护作用。TRIM很可能是婴儿进化出的一种有益机制，它能在抗原特异性、适应性宿主防御系统成熟之前提供广泛的抗感染保护。

2.     慢性炎症中的适应不良TRIM

中枢 TRIM（方框 1）的机理阐明提出了一种可能性，即在全身性炎症的诱导下，HSPCs 的先天性免疫训练可能会导致高反应性髓系细胞数量的长期增加，这些细胞能够放大炎症，从而促进各种炎症性疾病的易感性和/或严重性。在此，我们概述了独立研究小组在过去两三年中从临床前研究和人体研究中获得的关于这种因果关系的正式证据。

方框 2 在实验和临床环境中定义训练免疫

训练免疫（TRIM）需要与细胞分化和细胞启动等其他免疫过程区分开来。在这种情况下，TRIM是一种增强的免疫准备状态，在这种状态下，细胞的功能激活状态（最初诱发TRIM的状态）已恢复到基础水平，因此在没有次级刺激的情况下不会持续。具体来说，在免疫细胞激活过程中，对宿主防御很重要的基因会被转录。在训练有素的先天性免疫细胞中，这些基因的转录已经减弱，但长期的表观遗传变化确保了这些基因在受到二次刺激时会更有效地转录。相比之下，在细胞诱导过程中，第一次刺激诱导的基因转录在细胞再次受到刺激之前还没有恢复到基线。在被激活的分化细胞中，初始刺激通过固定重塑基因转录程序，诱导细胞功能表型发生长期变化。这些定义对于确定研究TRIM所需的实验模型至关重要。在TRIM的体外实验研究中，先天性免疫细胞会在短时间内受到特定刺激，然后刺激被移除，细胞在培养基中休息。当细胞的功能状态恢复到平衡状态后，通常在初始刺激后的3-6天内加入二次刺激。读数可在表观遗传学（如染色质可及性和DNA甲基化）、基因转录或功能（如细胞因子产生、吞噬或微生物杀灭）水平上确定。在临床环境中评估TRIM时，体内外再刺激试验（或表观遗传学或转录组分析等其他方法）应在个体状态恢复到基线时进行，即接种疫苗数周或数月后，或炎症治疗成功后。与此相反，如果免疫细胞的活化正在进行中（如接种疫苗后立即活化），或患有慢性炎症疾病（内源性刺激持续诱导细胞活化），则不能将免疫活化状态的增强视为TRIM。

中枢TRIM可能是解释炎症并发症的机理基础，这一概念已在实验中得到证实，即牙周炎与类风湿性关节炎之间的并发症，小鼠的结扎诱发牙周炎（LIP）和胶原抗体诱发关节炎（CAIA）就是这种情况。小鼠的LIP会导致全身炎症和骨髓造血功能增强，类似于紧急骨髓造血。紧急骨髓造血是指骨髓中的造血祖细胞在全身感染时增殖和骨髓分化增加，导致重新生成成熟的骨髓细胞，以补充全身感染时大量消耗的中性粒细胞和其他吞噬细胞，其可能参与了TRIM诱导的初始阶段，但不一定会导致TRIM，因为TRIM是一种长期状态。需要注意的是，骨髓群体的流式细胞分析只能可靠地研究紧急骨髓造血。检测TRIM需要在恢复基线（方框2）后进行表观遗传学和功能分析，本文讨论的大多数研究都进行了此类分析。LIP诱导的骨髓造血增加在炎症消退后会在表型和转录组上恢复到类似基线的状态（图2）。然而，来自健康非炎症小鼠的HSPCs在LIP过程中，其有利于骨髓和粒细胞分化及炎症信号传导的基因仍保留着持续的表观遗传学改变。这种表观遗传学记忆使骨髓造血对未来的挑战做出更强的反应（称为"训练的骨髓造血"）（图2）。

图 2 骨髓中炎症记忆的诱导和召回：炎症性骨质流失范例。在人类中，口腔疾病牙周炎不仅会导致局部炎症性骨质流失，还与全身炎症加剧有关。同样，小鼠实验性（结扎诱导的）牙周炎会诱导全身炎症，导致骨髓造血增加，并在骨髓中产生表观遗传印记炎症记忆，这种记忆在炎症消除后（实验中通过移除结扎）仍然存在。图示为造血干祖细胞（HSPCs）以及粒细胞巨噬细胞祖细胞（GMPs）表观遗传景观的定量改变和变化，与实验性牙周炎的各个阶段相对应。造血祖细胞的炎症记忆状态：转录不活跃但允许转录的染色质，允许信号激活转录因子的快速招募，并在二次挑战（例如，未来牙周炎或其他炎症疾病的发作，或通过注射脂多糖（LPS）模拟的全身感染）时增加目标基因的转录，从而促进髓系细胞的生成。训练的骨髓造血过程中产生的髓系细胞具有更强的炎症反应性，会加重牙周炎以及其他炎症性疾病，我们称之为"适应不良的"训练免疫（TRIM）。最上面的面板显示了从骨髓中招募的训练的髓样细胞是如何在适应不良的TRIM背景下加剧牙周骨质流失的。训练的髓样细胞会释放更多的组织降解酶和炎性细胞因子，包括诱导致病性T辅助细胞17（TH17）增殖和活化的细胞因子（如IL-6和IL-23），TH17细胞会产生IL-17并推动破骨细胞生成和骨质流失。RANKL，RANK配体。

中枢TRIM为牙周炎-骨髓-关节炎提供了机理解释，并可能是其他炎症合并症的共同机理（图3）。例如，利用类似的骨髓移植方法，一项独立研究表明，实验性心肌梗死会导致中心TRIM，而中心TRIM可传递给天然载脂蛋白E缺陷小鼠，这是一种动脉粥样硬化模型。另一个例子是，小鼠急性脑缺血会诱导长期先天性免疫记忆，对心脏造成有害影响（图3a）。移植横向主动脉缩窄小鼠的骨髓也会导致受体小鼠在移植后4个月出现自发性心功能障碍和纤维化，而且这些小鼠还更容易患肾病和骨骼肌损伤（图3b）。因此，无菌和感染引起的组织损伤和/或炎症都可诱导骨髓中的炎症记忆，并启动可增强远处组织和器官的炎症病理和功能障碍的事件。

图3.a.缺血性中风以IL-1β依赖性方式诱导造血干细胞（HSCs）发生与先天性免疫训练相关的长期表观遗传学变化。由这些造血干细胞生成的训练的单核细胞会浸润心脏，并在心脏中加剧炎症、纤维化（通过释放基质金属蛋白酶9(MMP9)和激活成纤维细胞）和心脏功能障碍。b.与心力衰竭相关的心脏压力会抑制骨髓中转化生长因子-β1（TGFβ1）的信号传导（这被认为是由于交感神经活动受到抑制以及施万细胞激活TGFβ1的能力降低所致）；这反过来又会导致造血干细胞的表观遗传学重编程，造血干细胞获得髓系分化偏向并生成高炎症训练的单核细胞。后者会导致包括心脏功能障碍和纤维化在内的合并病症，并增加肾脏疾病和骨骼肌损伤的易感性。c.交感神经系统释放的去甲肾上腺素会抑制骨髓龛中CXCL12的产生，从而促进造血干细胞的增殖。这导致骨髓造血增加，并向血液循环释放高炎症性训练的骨髓细胞，从而导致动脉粥样硬化斑块炎症加剧。d.睡眠片段会导致下丘脑神经肽hypocretin水平下降，从而导致骨髓中的前中性粒细胞产生更多的集落刺激因子1（CSF1），从而增加造血干细胞增殖和产生高炎症性训练单核细胞，加剧载脂蛋白小鼠的动脉粥样硬化。

与β-葡聚糖在实验中诱导中枢TRIM（这与HSPCs中的IL-1β信号传导有关（方框1））类似，某些慢性炎症条件下的TRIM诱导也依赖于IL-1受体（IL-1R）信号传导（图4）。牙周炎诱导的HSPC先天免疫训练需要IL-1信号。在骨髓中，由粒细胞集落刺激因子（G-CSF）激活的中性粒细胞会产生高水平的IL-1β，而粒细胞集落刺激因子至少部分来自牙周炎相关的全身炎症（图4）。炎性体-IL-1通路可能在不同情况下（包括感染驱动的造血干细胞↑增殖和骨髓造血↑动脉粥样硬化斑块形成和无菌性炎症疾病）驱动不适应的TRIM，这一概念可用于不同合并症的联合治疗。此外，由分枝杆菌感染或卡介苗接种诱导的Ⅰ型和Ⅱ型干扰素也被证明能诱导造血干细胞的先天性免疫训练。与体重循环相关的代谢诱导炎症记忆使糖耐量恶化的程度大于单纯肥胖。高血糖也可诱导造血祖细胞和巨噬细胞后代的炎症记忆。这种记忆很可能是遗传性的，并归因于高血糖诱导的HSPCs持续的表观遗传修饰。其他一些生活方式因素，包括缺乏运动、吸烟、环境污染物、社会心理压力和睡眠不足，也被认为会激活或促进类似TRIM的先天性免疫变化，从而增加慢性炎症性疾病的风险。

总之，这些研究表明，对骨髓造血进行不良的先天性免疫训练可调节各种炎症和心脏代谢疾病的严重程度。在阿尔茨海默病、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、过敏性哮喘、败血症和杜氏肌营养不良症的小鼠模型中也获得了炎症记忆病理后果的证据。适应不良的 TRIM 与病理条件的关联似乎是双向的，前者会促进炎症性病理，而这些条件反过来又会增加系统性炎症，从而使适应不良的训练有素的骨髓造血得以延续。

图 4 IL-1 诱导中枢训练免疫。多项研究表明，IL-1对诱导训练的骨髓造血至关重要，根据具体情况，它可能具有保护作用，也可能加剧炎症并发症。尽管骨髓中产生IL-1β的上游机制可能因最初的炎症刺激（如缺血性中风、富含氧化低密度脂蛋白（LDL）的西式饮食或服用真菌β-葡聚糖）而有所不同，但牙周炎病理背景下的详细机制已被描述。牙周细菌可通过溃疡的牙龈上皮转移到血液循环中，引起短暂但频繁的菌血症和全身性炎症，包括产生大量粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。牙周组织局部也会产生高浓度的G-CSF，并可能进入血液循环。G-CSF从血液循环到达骨髓，诱导中性粒细胞分泌IL-1β。反过来，IL-1β又作用于造血干细胞（HSCs），诱导训练的骨髓造血。通过基因消除造血干细胞中的IL-1受体信号可抑制牙周炎对训练的骨髓造血的实验性诱导，并抑制疾病的恶化。

临床观察表明，人类存在以骨髓为基础的炎症记忆。在心血管环境中，冠状动脉疾病患者的骨髓和外周血单核细胞在体内外活化后产生的细胞因子数量高于健康人经过类似处理的细胞。重要的是，对这些冠心病患者的造血祖细胞进行的转录组学分析表明，中性粒细胞和单核细胞相关通路富集，从而表明中枢TRIM典型的造血偏向髓系。人类外周髓系细胞中存在炎症记忆，鉴于循环单核细胞尤其是中性粒细胞的寿命有限，这种记忆很可能来自中枢TRIM。与此相反，如果免疫细胞的活化仍在进行中，如慢性病患者，其内源性刺激会持续诱导细胞活化，或最近接种过疫苗的患者，其疫苗抗原仍然存在，则不能将增强的免疫活化状态视为TRIM。造血活动的增加（表明中枢 TRIM）是导致牙周炎、关节炎和心血管疾病的共同机制。长期炎症记忆可能参与了这一机制，这与类风湿性关节炎在这些人身上的缓解并不一定会降低心血管疾病风险的观察结果是一致的。在小鼠模型中，IL-1R 信号与牙周炎、关节炎和动脉粥样硬化等慢性疾病诱导中枢 TRIM 有关（图 4）。在人类中，IL1B 启动子区域的单核苷酸多态性 rs16944 与高水平的 IL-1β 和先天性免疫训练能力增加有关。IL-1β 依赖性先天性免疫训练与 rs16944 相关的炎症性疾病风险增加之间存在关系。

3.     癌症中有益和有害的TRIM

了解TRIM在癌症中的作用是近来科学界关注的一个前沿领域。尽管多项研究提供了大量证据，证明卡介苗或β-葡聚糖等经典激动剂诱导TRIM可产生明显的抗肿瘤活性，但一个新出现的概念是，不适应性TRIM可能会促进癌症的发展和/或恶化（图5）。

图 5 癌症背景下适应不良的训练免疫与有益的训练免疫。a, 心肌梗塞引发骨髓中的训练免疫（TRIM），导致Ly6Chi单核细胞的表观遗传学重编程，从而获得免疫抑制表型。这些适应不良的训练的单核细胞聚集在肿瘤部位，在小鼠模型中促进乳腺癌的生长。b, 先前肺部感染甲型流感病毒后，通过自然杀伤（NK）细胞衍生的干扰素-γ（IFNγ）诱导肺泡巨噬细胞的训练免疫（TRIM）。经过有益训练的肺泡巨噬细胞具有更强的吞噬和杀瘤活性，从而抑制肿瘤向肺部转移。

3.1 适应不良TRIM

慢性炎症，包括与肥胖相关的代谢性炎症，与某些癌症风险的增加有关。虽然肥胖相关代谢疾病和/或慢性炎症与癌症发生和发展之间的关联机制仍难以捉摸，但与中枢或外周TRIM相关的慢性炎症记忆可能与之有因果关系。炎症可促进癌症的发生以及肿瘤的生长和转移。肿瘤部位的免疫细胞可具有抗肿瘤或原肿瘤表型。然而，肿瘤微环境（TME）往往会使肿瘤浸润的免疫细胞，尤其是髓样细胞，重编程为亲肿瘤功能，包括抑制抗肿瘤免疫反应和促进血管生成。除了影响中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞在局部TME中的功能外，一些肿瘤还诱导髓内和髓外骨髓造血增加。这一过程被定义为癌症诱导的紧急骨髓造血，它促使骨髓和/或脾脏产生更多具有免疫抑制功能的髓系细胞。最近的大量证据表明，这种向肿瘤促进表型的重编程可能发生在肿瘤组织间质中，肿瘤可能利用骨髓造血的先天性免疫训练来产生表观遗传重新连接的免疫抑制性骨髓细胞。肿瘤发生和发展过程中是否存在适应不良的中枢TRIM反应值得进一步研究。

与TRIM在肿瘤发生和发展中的作用方面的知识匮乏形成鲜明对比的是，新出现的证据表明，卡介苗或β-葡聚糖等激动剂诱导TRIM可产生巨大的抗肿瘤活性，具有重要的转化和治疗意义。TRIM可逆转肿瘤对骨髓细胞免疫抑制表型的重编程。重要的是，数十年来，卡介苗的静脉注射一直是治疗非肌浸润性膀胱癌的一种已获批准的免疫疗法，卡介苗诱导TRIM被认为是这方面的一种潜在作用机制。此外，一种重组形式的卡介苗过量表达环二AMP，这种环二AMP 可与模式识别受体铁内酯刺激器（STING）结合，诱导由 I 型干扰素介导的先天性免疫反应，在大鼠膀胱癌模型中，这种卡介苗通过诱导局部 TME 内抗肿瘤 T 细胞反应的增加而提高了治疗效果。

由于β-葡聚糖在实验动物模型中被证明具有抗肿瘤功效，目前正在几项针对不同类型癌症的临床试验中进行测试，主要是与其他免疫疗法或抗血管生成疗法联合使用。最近的一系列研究表明，β-葡聚糖的抗肿瘤作用归因于诱导TRIM（图6）。由β-葡聚糖诱导的中枢TRIM促进了HSPCs的免疫代谢和表观遗传学重构，导致持续的骨髓造血和粒细胞造血偏向，推动了抗肿瘤活性增强的中性粒细胞的产生。β-葡聚糖对粒细胞生成的先天性免疫训练是由I型干扰素信号介导的。此外，β-葡聚糖的抗肿瘤作用最近还与诱导外周TRIM有关。角鲨烯环氧化酶（SQLE）是胆固醇生物合成过程中的一种重要酶，最近的研究表明，它能促进β-葡聚糖诱导的巨噬细胞 TRIM，促进巨噬细胞产生干扰素-β（IFNβ）和 IFNγ，从而促进其抗癌活性。某些感染可能具有肿瘤保护作用，至少在感染本身清除后的一段时间内具有短暂的保护作用。

图 6 β-葡聚糖诱导的训练免疫的抗肿瘤作用。β-葡聚糖诱导的中枢训练免疫（TRIM）可导致I型干扰素（IFN）依赖的粒细胞生成表观遗传重编程，例如在粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMPs）中，从而促进具有抗肿瘤活性的训练的中性粒细胞的生成。此外，腹腔给药的β-葡聚糖可在胰腺中积聚，在胰腺中支持依赖CCR2的训练的单核细胞和/或骨髓来源的巨噬细胞的募集；这些训练的巨噬细胞可减少胰腺肿瘤的生长。此外，骨髓来源的肺间质巨噬细胞中β-葡聚糖诱导的TRIM可抑制肿瘤转移。受过训练的肺间质巨噬细胞比未受过训练的巨噬细胞产生更多的1-磷酸鞘磷脂（S1P），这种物质能调节巨噬细胞的线粒体功能，从而支持其对肿瘤细胞的细胞毒活性。此外，肺泡巨噬细胞还能促进CXCR6+常驻T细胞的聚集，从而增强由β-葡聚糖层粘蛋白诱导的TRIM介导的肿瘤抑制活性。

总之，过去四五年来，关于诱导中心或外周 TRIM 促进抗肿瘤效果的实验证据令人信服。目前有几种利用 TRIM 抗癌的方法正在进行临床前或临床试验。例如，一种从酵母中提取的可溶性β-1,3/1,6-葡聚糖已在多项临床研究中进行了评估，并取得了令人鼓舞的结果，其中包括一项与阿仑妥珠单抗和利妥昔单抗一起进行的慢性淋巴细胞白血病 I/II 期试验、联合贝伐单抗及化疗药物卡铂和紫杉醇治疗晚期非小细胞肺癌的 II 期试验，以及联合 pembrolizumab（抗 PD-1）治疗转移性三阴性乳腺癌的 II 期试验。鉴于目前获批的癌症免疫疗法以适应性免疫为目标，诱导 TRIM 似乎是一种很有前景的补充方法，可进一步增强抗肿瘤免疫力。

4.     结论和未来展望

尽管 TRIM 似乎是作为抵御感染的广泛保护机制而进化的，但它也可能导致促进慢性炎症和疾病的髓细胞反应。尽管如上所述，我们最近对 TRIM 的机理有了新的认识，但我们仍需进一步了解介导 TRIM 的分子机制。TRIM 并不是一个单一的功能程序，而是可能存在多种类型的 TRIM 相关程序。此外，人们对 TRIM 的表观遗传调控仅有部分了解，而且并非所有相关细胞类型都在 TRIM 的背景下进行过分析。目前还不清楚不良 TRIM 是否是由与诱导有益 TRIM 的刺激不同的刺激驱动的。从本综述讨论的研究中可以看出，TRIM 是炎症的放大器，而不是慢性炎症性疾病的诱因或根本原因。未来的研究还应该侧重于揭示 TRIM 与衰老相关的不确定潜能克隆造血之间的潜在联系，甚至是相互加强的循环。正如我们所强调的，TRIM 的检测需要系统恢复到明显的基线状态，并在重新挑战后进行适当的功能分析以进行验证（方框 2）。此外，TRIM 的检测还需要额外的表观遗传和/或代谢分析。在 TRIM 这一相对较新的领域中，不断积累的概念和机理知识预计也将有助于治疗干预措施的开发。提高对 TRIM 的认识还有助于开发新一代疫苗，通过将诱导经典淋巴细胞介导的适应性免疫记忆与诱导先天性免疫 TRIM 结合起来，诱导更有效、更广泛的保护。