Nature综述：中枢神经系统肿瘤免疫治疗的前景

神经系统与免疫系统依靠双向交互通路紧密关联。侵袭性、难治性中枢神经系统（CNS）肿瘤的治疗选择十分有限，因此免疫疗法正被越来越多地探索，作为这类恶性肿瘤的潜在治疗手段。本综述首先梳理神经 - 免疫系统的交互机制，阐明免疫治疗用于中枢神经系统肿瘤的理论基础；随后总结各类免疫疗法的临床前及临床研究结果，包括CAR-T细胞疗法、溶瘤病毒、抗肿瘤疫苗、免疫检查点抑制剂，覆盖高级别胶质瘤、难治性胚胎脑肿瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤等原发性中枢神经系统肿瘤；最后总结这类免疫治疗可能引发的各类神经系统症状与临床综合征。

近几十年，研究者逐步阐明了中枢神经系统与免疫系统交互的多种机制。大脑早已不再是过去认为的 “免疫豁免器官”。最新研究证实，大脑边界存在大量神经 - 免疫交互现象：脑膜、脉络丛、血管周间隙、硬膜静脉窦、颅骨骨髓中均存在免疫细胞。小胶质细胞作为中枢固有髓系细胞早已被熟知，它调控中枢炎症微环境，在损伤、感染时保护中枢组织，同时高度特化地参与神经环路的结构塑造与功能调控。神经元可通过神经递质、神经肽直接作用于小胶质细胞以及其他表达对应受体的免疫细胞；反过来，细胞因子能够改变神经元活性，调控神经环路功能与机体行为。中枢内部神经、免疫细胞存在双向交互，同时中枢免疫体系和全身免疫系统保持沟通。免疫细胞可穿过脑边界结构（神经血管、脉络丛、脑膜淋巴系统、颈淋巴结、颅骨骨髓微通道）完成转运，实现中枢与外周免疫系统的信息交流（图 1a）。

中枢肿瘤可激活免疫系统，促进肿瘤细胞杀伤；但多数中枢肿瘤具备极强的免疫抑制特性：肿瘤招募髓系来源抑制细胞（MDSCs）重塑肿瘤微环境，通过释放细胞因子、趋化因子及其他信号分子推动肿瘤发生发展。免疫治疗旨在利用神经 - 免疫 - 肿瘤细胞交互轴，通过多种策略激活抗肿瘤免疫、清除肿瘤，主要手段包含：过继性细胞治疗（CAR-T、NK细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞 CTL）、免疫检查点抑制、树突状细胞脑肿瘤疫苗、溶瘤病毒疗法（图 2）。虽然各类免疫疗法在临床前动物模型中展现出理想疗效，但该结果大多无法转化至临床人体治疗。根源在于神经元、肿瘤细胞、免疫细胞、胶质细胞、血管之间复杂且高度异质的交互网络（图 1b）。本文系统梳理中枢神经系统肿瘤免疫治疗的临床前与临床研究现状，重点聚焦原发性中枢神经系统肿瘤；同时阐述治疗带来的全身与局部毒性，并依托肿瘤神经科学理论框架，提出提升免疫治疗疗效的潜在策略。

图1 脑边界免疫转运与肿瘤微环境交互

2 中枢神经系统肿瘤过继性细胞治疗

2.1 CAR-T 细胞疗法

CAR-T 细胞疗法依靠基因工程改造 T 细胞，使其靶向肿瘤细胞膜相关抗原（图 2a）。CAR 分子将抗体来源的抗原识别结构域与 T 细胞自身强大的抗肿瘤免疫功能结合，实现肿瘤识别与 T 细胞活化。CAR 胞内添加 4-1BB、CD28、OX40、ICOS 等共刺激结构域，可显著增强 T 细胞活化水平，提升整体疗效。

2.1.1 CAR-T 疗效的限制因素

实体瘤 CAR-T 治疗存在多重瓶颈：肿瘤抗原表达异质性、抗原逃逸、T 细胞向中枢浸润不足、高度免疫抑制的肿瘤微环境、T 细胞耗竭等。

2.1.2 脑肿瘤 CAR-T 候选抗原（表 1）

理想抗原标准：全部肿瘤细胞均高表达、正常组织低表达或无表达，降低 “靶向肿瘤、损伤正常组织” 的脱靶毒性。

目前胶质瘤、胚胎脑肿瘤主流靶点：GD2、HER2、EGFRvIII、IL-13Rα2、B7H3、EphA2、EphA3、CD70。

1）H3K27 突变型弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）与弥漫中线胶质瘤（DMG）

GD2 CAR-T 在患者来源原位异种移植小鼠模型中可实现显著肿瘤清除、大幅延长生存期；B7H3、IL-13Rα2、EphA3、HER2 同样是 DMG 的有效 CAR 靶点。

2）胶质母细胞瘤（GBM）

临床前验证有效的靶点：HER2、EGFRvIII、IL-13Rα2、EphA2、CD70、CSPG4、GD2、Fn14；对应 CAR-T 可显著缩小肿瘤、延长荷瘤小鼠总生存期。

B7H3、HER2、EphA2、GD2 CAR-T 均可实现显著肿瘤控制，使荷瘤小鼠获得长期缓解。GD2 表达存在明显肿瘤亚型差异：SHH 型、3 组、4 组髓母细胞瘤高表达 GD2，Wnt 亚型表达量极低。该差异提示髓母患者需依据分子分型筛选 GD2 CAR-T 适用人群。临床前研究证实，EZH2 抑制剂他泽司他预处理可上调低 GD2 肿瘤细胞的抗原表达，使肿瘤对 GD2 CAR-T 敏感。三抗原联合 CAR-T（HER2/EphA2/IL-13Rα2）对 3 组髓母细胞瘤异种移植模型有效，但疗效未超过单靶点 EphA2 CAR-T；而该三靶点 CAR 在后颅窝 A 型室管膜瘤（PFA）模型中展现强效抗肿瘤作用，该类肿瘤目前治疗手段十分匮乏。

2.1.3 CAR-T 给药方式优化：局部颅内给药

为解决 T 细胞中枢归巢不足、全身毒性、脱靶损伤等难题，多项研究探索颅内局部给药（区域给药）方案。对比全身静脉输注，颅内注射 HER2、EGFRvIII、EphA2 靶向 CAR-T 治疗胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤时，CAR-T 与肿瘤细胞直接接触，抗肿瘤效力显著提升。颅内注射 B7H3 CAR-T 可有效对抗小鼠颅内非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT），再次接种肿瘤时可产生抗原特异性免疫保护。针对胶质母细胞瘤 CD70 靶点的改造策略：胶质母细胞瘤会分泌 IL-8，研究者改造 CD70 CAR-T 共表达 IL-8 受体 CXCR1/CXCR2，提升静脉输注 CAR-T 的脑内迁移、体内存续能力，实现肿瘤完全消退与长期抗肿瘤免疫。辅助递送手段：低强度脉冲超声短暂开放血脑屏障，联合 EGFRvIII CAR-T 治疗胶质母细胞瘤模型，显著提升 CAR-T 脑内浸润量，延长小鼠生存期。局限：临床前模型无法完整复刻人体血脑屏障、免疫细胞转运相关生理特征，导致动物实验结果难以直接转化临床。

2.1.4 CAR-T 联合增效策略

联合 PD-1 检查点阻断：通过抗体或 CRISPR 敲除 PD-1，缓解 T 细胞耗竭，增强 CAR-T 活化与杀伤能力；联合细胞因子/小分子抑制剂重塑抑制性微环境：瘤内递送 IL-12 可提升 EGFRvIII CAR-T 细胞毒性，将肿瘤微环境重塑为促炎表型，增加 CD4 + 效应 T 细胞、下调调节性 T 细胞（Treg）与抑制性髓系细胞；清除抑制性髓系细胞：髓系细胞会显著抑制 CAR-T 活性，脑脊液内髓系抑制表型与患者 CAR-T 疗效丢失直接相关。使用 CSF1R 抑制剂（培西达替尼）清除髓系细胞存在双向结果：

脂质体包裹 CSF1R 抑制剂偶联 CAR-T，可将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程为抗肿瘤 M1 样巨噬细胞，提升疗效；

CAR-T 治疗前单用 CSF1R 抑制剂预处理胶质母细胞瘤模型，反而会削弱 CAR-T 抗肿瘤效果。

未来需明确 CAR-T 治疗不同时间窗内髓系细胞清除的作用机制。

2.1.5 CAR-T 临床研究进展

已开展临床试验的 CAR 靶点：

DMG/DIPG：GD2、B7H3；

胶质母细胞瘤：GD2、HER2、EGFRvIII、IL-13Rα2、双靶点 EGFRvIII/IL-13Rα2；

给药方式：全身静脉、颅内局部（瘤内注射、脑室内输注 ICV）。

1）原发性中枢神经系统淋巴瘤：CD19 CAR-T联合清淋化疗，12 例患者中 6 例达完全缓解，另一项 5 人队列中 3 例完全缓解；

2）复发胶质母细胞瘤：反复瘤内 + 脑室内输注 IL-13Rα2 CAR-T，1 例患者实现完全缓解，持续 7.5 个月；

大型 I 期试验：58 例复发高级别胶质瘤接受 IL-13Rα2 CAR-T 局部输注，50% 患者疾病稳定（51 天～43 个月），2 例部分缓解、2 例完全缓解，全组复发后中位总生存期 7.7 个月；

3）H3K27 突变中线胶质瘤（DIPG）：静脉清淋化疗后多次脑室内 GD2 CAR-T 输注，12 例中 10 例存在影像学/临床获益，1 例完全缓解持续超 30 个月，4 例肿瘤体积缩小＞50%。

静脉 vs 脑室内给药：脑室内输注脑脊液中 IFNγ、TNF、IL-2、IL-6 等促炎因子升高更显著，但最优给药途径随肿瘤类型变化，尚无统一标准；清淋化疗必要性：清淋可减少外周循环免疫细胞、促进 CAR-T 扩增与长期存续，但部分临床前模型无适应性免疫系统时 CAR-T 仍可治愈肿瘤，是否常规使用仍存争议；抗原逃逸解决方案：双价、四价多靶点 CAR-T（NCT05168423、NCT05768880）正在开展临床，规避肿瘤单一抗原下调造成的治疗失效。

图2 中枢肿瘤四大类免疫治疗技术

2.2 细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）

CTL、TIL 属于另一类过继细胞疗法，利用患者自身肿瘤特异性 T 细胞实现抗肿瘤杀伤。操作流程：从外周血或手术切除肿瘤组织分离 TIL，通过负载肿瘤抗原的抗原呈递细胞富集肿瘤特异性 T 细胞；体外 IL-2 扩增，患者经清淋预处理后回输，可直接注射至瘤腔或通过脑室导管给药，同步联用 IL-2 维持 T 细胞扩增与杀伤活性（图 2a）。

临床现状：原发性中枢神经系统肿瘤 CTL 公开临床试验数量有限，现有研究证实安全性良好、耐受度高。肿瘤相关抗原特异性 T 细胞（TAA-T）：用于 DIPG、复发难治中枢肿瘤 I 期试验，未清淋预处理 DIPG 队列中位生存期 12 个月（1 例存活 31 个月），复发肿瘤队列中位生存期 11 个月（1 例治疗后存活 4 年）；巨细胞病毒（CMV）特异性 CTL：胶质母细胞瘤高表达 CMV 抗原，CMV 特异性 T 细胞可定向浸润肿瘤、裂解肿瘤细胞，增强瘤内 T 细胞活化，建立长效抗肿瘤免疫；TIL 疗法：FDA 已批准用于转移性黑色素瘤（含中枢转移灶），为原发性脑肿瘤 TIL 应用奠定基础；临床前研究证实，树突状细胞负载全肿瘤 RNA 扩增的自体 T 细胞可有效抑制高级别胶质瘤、髓母细胞瘤。

2.3 自然杀伤细胞（NK 细胞）

NK 细胞属于固有淋巴样细胞，协同 CTL、树突状抗原呈递细胞发挥抗肿瘤作用：分泌 TNF、IFNγ 等促炎因子，释放穿孔素、颗粒酶直接裂解肿瘤细胞，识别过程不依赖 MHC、无需预先肿瘤致敏（图 2a）。

2.3.1 NK 细胞治疗核心阻碍

中枢肿瘤微环境多重机制诱导 NK 细胞抵抗：

肿瘤、TAM、MDSC 分泌 IL-6、IL-8、IL-10、VEGF、IDO、TGFβ，抑制 NK 杀伤；胶质瘤内失能 NK 细胞可诱导肿瘤分化，进一步抵抗 NK 毒性；肿瘤高表达 MHC-I 分子，结合 NK 细胞抑制性受体，阻断杀伤信号；放化疗升高 TGFβ、COX、前列腺素 E2，大幅减少瘤内 NK 细胞数量；体外大规模扩增 NK 细胞技术难度高。

联用激活型细胞因子 IL-2、IL-15；中和抑制分子 TGFβ；CAR-NK 改造：靶向 EGFR/EGFRvIII、HER2、GD2、NKG2D、HLA-G，临床前模型延长荷瘤小鼠生存期；联合溶瘤病毒：胶质母细胞瘤模型中二者存在协同抗肿瘤效应。

复发恶性胶质瘤：瘤内 + 静脉输注自体 NK 细胞，9 名患者共 16 轮治疗，3 例部分缓解（最长维持 4 周）、2 例轻微缓解、4 例疾病稳定、7 例进展，无严重毒性；研究者提出联合 IL-2 或放疗可提升疗效；复发髓母细胞瘤、室管膜瘤 I 期试验：安全性良好，但整体抗肿瘤应答有限；NK 联合外周 T 细胞治疗复发胶质母细胞瘤：中位总生存期 22.5 个月，5 名患者生存超 2 年。

目前多项联合方案正在探索：NK + CAR-T、NK + PD-1 抑制剂、NK + 组蛋白去乙酰化酶抑制剂、NK + 溶瘤病毒。

3 检查点抑制与抗体治疗

免疫检查点是人体维持自身免疫耐受的固有通路，肿瘤会过度激活检查点，抑制抗肿瘤免疫。高级别胶质瘤属于 “免疫冷肿瘤”：瘤内细胞毒性 T 细胞稀少，浸润 T 细胞高表达 PD1、CTLA4、TIM3、LAG3、TIGIT、IDO1 等耗竭标志物。

临床前小鼠模型：单用抗 PD1、抗 CTLA4 或二者联合，可完全清除晚期胶质瘤，实现长期持续缓解；黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌中检查点抑制剂的成功，推动胶质瘤相关临床探索。

3.1 单药检查点抑制剂临床困境

多项 III 期临床（CheckMate-143/498/548）证实 PD1/CTLA4 单药、联合放化疗 / 替莫唑胺，均无法显著改善胶质母细胞瘤患者总生存期：

CheckMate-143：复发胶质母细胞瘤纳武利尤单抗单药疗效不及贝伐珠单抗；基线使用激素患者预后更差（激素直接抑制 T 细胞功能、放大髓系细胞抑制效应）。

新辅助抗 PD1 方案展现微弱优势：术前使用 PD1 单抗，可激活瘤内浸润 T 细胞、提升 IFNγ 应答、增加免疫细胞浸润，强化全身与局部抗肿瘤免疫；但即便新辅助治疗后，巨噬细胞、单核细胞仍是瘤内主要免疫细胞，持续高表达 CD86、NECTIN2 等抑制配体，持续阻断 T 细胞活化。

疗效不佳核心原因：胶质瘤免疫冷微环境，大量 Treg、MDSC、TAM，T 细胞高度耗竭、突变负荷低、肿瘤浸润淋巴细胞稀少、瘤内 / 瘤间异质性、药物穿透血脑屏障效率不足。

3.2 联合治疗增效方案（临床前为主，部分进入临床）

多检查点联合阻断：PD1 + CTLA4、PD1 + TIM3、PD1 + TIGIT、PD1 + IDO1；三重阻断（PD1 + CTLA4 + IDO1）可大幅减少 Treg，显著延长荷瘤小鼠生存期；

靶向抑制性髓系细胞联合检查点抑制剂：

CSF1R 抑制剂清除 TAM，联合抗 PD1；

CXCR4、CCR2/CCR5 抑制剂减少 MDSC 浸润，重塑微环境，协同 PD1 单抗；

IL-6 中和 + CD40 激动剂解除髓系细胞介导的免疫抑制；

靶向 Treg：GITR 激动剂清除 Treg，逆转胶质母细胞瘤抗 PD1 耐药。

抗肿瘤疫苗激活机体自身免疫，靶向肿瘤特异性/相关抗原，促进效应免疫细胞浸润，建立长效抗肿瘤免疫记忆（图 2c）。

Rindopepimut（EGFRvIII 肽疫苗）：新诊断胶质母细胞瘤 III 期 ACT IV 试验未改善总生存期；II 期 ReACT 试验联合贝伐珠单抗，显著延长复发EGFRvIII 阳性胶质母细胞瘤患者生存期。机制：贝伐珠单抗抑制 VEGF、上调VEGFC，促进脑膜淋巴管引流，增强脑内免疫监视。H3K27M 肽疫苗（针对中线胶质瘤）：单药或联合 PD1 抑制剂安全性佳；I 期试验 8 名患者中 5 人产生 CD4 + 主导突变特异性免疫应答，1 名青年患者完全缓解超 31 个月，全组中位生存期 12.8 个月。局限：多肽疫苗受患者 HLA 分型限制，仅适用于特定基因型人群。

4.2 mRNA 个性化疫苗

不受 HLA 分型约束，同时靶向多种新生抗原、肿瘤相关抗原；胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤临床前模型中，mRNA 疫苗联合抗 PD1 或过继 T 细胞，可将免疫冷肿瘤转为热肿瘤，增加 T 细胞浸润、下调 Treg 与髓系抑制细胞。

4.3 树突状细胞（DC）疫苗

ICT-107（多肽 DC 疫苗）：早期临床有效，III 期试验提前终止；DCVax-L（自体肿瘤裂解物负载 DC）：胶质母细胞瘤 III 期临床，初治患者中位总生存期 19.3 个月（标准治疗对照组 16.5 个月）；复发患者中位生存期 13.2 个月（对照组 7.8 个月）；CMV pp65 mRNA DC 疫苗：联用破伤风白喉类毒素促进 DC 向淋巴结归巢，提升疗效，相关 I 期试验正在开展。

4.4 新生抗原个性化疫苗

依托肿瘤免疫基因组学筛选患者专属新生抗原；胶质母细胞瘤 I 期个性化疫苗试验（NCT02149225），HLA-A02:01/A24:02 阳性患者中位总生存期 29 个月、中位无进展生存期 14.2 个月，1 例持续完全缓解超 27 个月。髓母细胞瘤中同样可筛选高亲和力新生抗原，诱导特异性 T 细胞杀伤。

疫苗现存挑战：高效肿瘤抗原筛选、肿瘤免疫逃逸、抑制性微环境；优化方向：MHC-I/II 双表位疫苗设计，联合 CAR-T、检查点抑制剂、溶瘤病毒。

溶瘤病毒可选择性感染、裂解肿瘤细胞，释放大量肿瘤抗原，放大全身抗肿瘤免疫（图 2c）；常用毒株：单纯疱疹病毒 HSV、腺病毒、脊髓灰质炎病毒。

溶瘤病毒 + 抗 PD1/CTLA4：Delta-24 系列、HSV-IL12、ADV-TK 联合阻断检查点，胶质瘤临床前模型实现肿瘤根除；三重组合（G47Δ-mIL12 + 抗 PD1 + 抗 CTLA4）疗效突出；溶瘤病毒 + 前药：ADV-TK 联合更昔洛韦、TOCA511 联合 5 - 氟胞嘧啶，病毒携带自杀基因，前药仅在肿瘤内转化为毒性分子。

DNX-2401（溶瘤腺病毒）：DIPG I 期试验，12 名初治患儿联合放疗，3 例部分缓解、8 例疾病稳定，中位生存期 17.8 个月；复发胶质母细胞瘤 I/II 期联合帕博利珠单抗，中位生存期 12.5 个月，2 例患者持续完全缓解超 45 个月；HSV1 G207：儿童高级别胶质瘤安全性良好；PVSRIPO（重组脊髓灰质炎病毒）用于复发胶质母细胞瘤；TOCA511（vocimagene amiretrorepvec）用于复发高级别胶质瘤，观察到持久完全缓解病例。

免疫治疗毒性分为全身毒性、中枢局部毒性（TIAN，肿瘤炎症相关神经毒性）两大类（表 3、表 4）。

表 3 各类抗肿瘤免疫治疗相关毒性汇总

6.1 CAR-T 特异性全身毒性

细胞因子释放综合征（CRS）：发热、低血压、低氧，严重时多器官损伤；分级管理：轻症支持治疗，中重度使用 IL-6 受体拮抗剂托珠单抗、糖皮质激素；免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：震颤、意识混乱、失语、癫痫、脑水肿；机制：脑脊液大量促炎因子、小胶质细胞广泛活化；治疗：托珠单抗、IL-1α 拮抗剂阿那白滞素、激素；远期认知损伤：小胶质细胞持续活化、少突胶质细胞稳态破坏，造成记忆力、注意力永久受损；动物实验证实 CCR3 阻断可逆转损伤。

6.2 检查点抑制剂全身毒性

自身免疫性疾病：甲状腺损伤、肺炎、结肠炎、肝炎；外周神经毒性：吉兰 - 巴雷综合征、重症肌无力、炎症性肌病；双免疫联合（PD1 + CTLA4）不良反应显著加重。

6.3 疫苗、溶瘤病毒、NK 细胞常见毒性

发热、头痛、乏力、恶心、皮疹、癫痫，以对症支持治疗为主。

6.4 中枢局部特有毒性：TIAN（肿瘤炎症相关神经毒性）

免疫治疗后瘤区局部炎症水肿引发：原有神经症状一过性加重、新发局灶神经缺损、颅内压升高、脑积水、脑疝；治疗方案：阿那白滞素、地塞米松、脑室脑脊液引流、高渗脱水降颅压。

表 4 中枢神经系统肿瘤免疫治疗不良反应临床处理方案

IL-6 拮抗剂（托珠单抗）、IL-1 拮抗剂（阿那白滞素）、糖皮质激素（地塞米松、甲泼尼龙）、抗癫痫药（左乙拉西坦）、血管活性升压药物。

各类免疫疗法在临床前模型中疗效突出，早期临床证实安全可控，部分患者获得持久完全缓解，充分证明中枢肿瘤免疫治疗具备巨大潜力；但多数患者难以获得稳定、长期疗效，核心障碍总结：肿瘤微环境与中枢固有神经免疫抑制：大量 MDSC、Treg、抑制性小胶质 / 巨噬细胞；肿瘤生物学特征：抗原异质性、抗原逃逸、T 细胞耗竭；神经 - 肿瘤双向交互：神经元通过突触、神经因子、神经肽促进肿瘤增殖，同时分泌抑制性因子削弱免疫应答。

多模式联合免疫治疗：CAR-T /疫苗/溶瘤病毒/检查点抑制剂联用；靶向神经 - 免疫 - 肿瘤交互轴：阻断神经源性免疫抑制信号、中和 TGFβ/IL-10 等抑制细胞因子；给药方案优化：对比全身 / 脑室内 / 对流增强递送 CED，明确清淋化疗适用人群；多靶点 CAR、通用型 CAR-T 规避抗原逃逸；依托肿瘤神经科学，同步干预肿瘤神经环路与免疫抑制微环境。长期来看，只有深度解析神经元、胶质细胞、免疫细胞、肿瘤细胞之间复杂交互网络，开发多靶点联合方案，才能充分释放免疫疗法在中枢神经系统恶性肿瘤中的治疗价值。

Jasia Mahdi et al., Nature Reviews Immunology, 2025, 26: 213-229. The promise of immunotherapy for central nervous system tumours.