脂质纳米粒(LNP)是一种具有均匀脂质核心的脂质囊泡，广泛用于小分子和核酸药物的递送，最近因其作为COVID-19mRNA疫苗递送平台的巨大成功而备受关注。由mRNA诱导的瞬时蛋白表达的应用远不止传染病疫苗，在癌症疫苗、蛋白质替代疗法和罕见遗传病的基因编辑组件等也具有巨大的潜在应用价值。然而，裸露的mRNA本身极不稳定，易被核酸酶和自水解而快速降解。LNP的封装可以保护mRNA不受细胞外RNA酶的影响，并协助mRNA的胞内递送。

最近批准的mRNA疫苗中，增强细胞内传递和内吞体逃逸已被证明是成功的递送策略。然而，仍有一些关键问题，比如需要进一步加强mRNA的易位效率、增加细胞靶向性和患者的依从性等。

异位效率和转染

充分了解mRNA纳米颗粒的细胞内运输和影响因素，将有助于开发更有效和更安全的递送策略。然而，氮:磷酸基(N:P)比值、粒径和表面电荷及其与细胞质传递效率的相互作用等还未研究透彻。对siRNA传递的研究表明，只有不到2%的LNPs-siRNA从内吞体逃逸到细胞质。这表明，通过内吞体逃逸途径提高易位效率仍有很大的空间。

此外，尚不清楚从内吞体逃逸的是裸mRNA还是LNP mRNA。据设想，在内吞体和溶酶体的酸性腔内(pH5-6)有利于阳离子脂质与带负电荷的mRNA复合物，而不是释放单纯的mRNA。

最近有报道称，内吞的LNP-mRNA被重新包装成 细胞外囊泡 (EV) ，并从受体细胞分泌。这种 “胞吐作用”现象 为生产纳米载体传递mRNA指明了另一个方向：是否可以通过 EV在细胞间通信 中的生物学功能来促进细胞间转染？。

细胞靶向

更特异性的APC靶向将通过两种方式提高转染效率，同时减少脱靶副作用。一是选择性地将mRNA传递给树突状细胞，二是通过受体配体介导的内吞作用促进摄取。值得注意的是，mRNA“靶向”是为了最大数量的mRNA纳米颗粒靶向足够数量的树突状细胞，而不是将大量纳米颗粒靶向相同的树突状细胞。

为了增强APC的特定细胞摄取，选择一个适当的传递途径是很重要的，如上所述。对于每种给药途径，优化的配方参数可能会有所不同，包括脂质组成、颗粒大小、表面（净）电荷、聚乙二醇化的程度，以及基于靶组织位置的靶配体选择。

特定配体的表面修饰将通过受体介导的机制 ，导致更特异性和快速的摄取。例如，甘露糖基化和PEG-脂质已被广泛研究用于小分子药物传递，并可能用于靶向APC，因为树突状细胞和巨噬细胞都携带糖受体。

PEG化和过敏反应

聚乙二醇聚合物可能触发抗聚乙二醇抗体的产生，在随后的给药中导致加速血液清除(accelerated blood clearance，ABC)现象，及产生过敏反应。因此，报道的用于mRNA传递的LNP配方使用PEG2000-脂质很少超过1.5mol%。

以上是该方向的机制与关键要点；如需把研究思路推进到可交付的样品、数据与报告，下面是我们可提供的技术服务与技术平台能力。

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★ 一、本方向可提供的技术服务

mRNA 纳米载体的递送机制研究需要体系化、可重复的评价方法。

服务项	主要内容	交付物
★ 机制研究设计	摄取、内体逃逸、胞内释放与表达的链路式验证	研究方案与数据
★ 评价方法学建立	细胞模型、报告基因与定量方法的建立与验证	方法学文件
体内外相关性	体外指标与体内表达/分布的相关性分析	相关性报告
成果转化衔接	机制结论向处方优化与产品开发的转化建议	转化建议
表征与质控	粒径与分布、Zeta 电位、包封率、核酸完整性与浓度	表征与质控报告
体外／体内评价	报告基因转染与表达、摄取定量、动物分布与表达	数据与图表
放大与合规衔接	小试至中试参数与质量标准梳理，衔接 GMP／GMP-Like	放大方案与技术文件

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★ 二、共享研发服务的优势

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★ 三、服务流程

需求沟通 → 方案与报价 → 处方设计 → 制备与纯化 → 表征质控 → 功能化／评价 → 报告交付 → 放大衔接。项目按阶段里程碑推进，每阶段明确交付物、验收指标与费用节点；合作前可签署保密协议（NDA），知识产权归属在合同中约定。

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★ 四、服务内容与交付周期

交付内容	参考周期
处方筛选报告	1–2 周
LNP 样品（无菌过滤，可指定缓冲体系）	约 2 周
表征与质控报告	1–2 周
功能化／靶向样品与验证	按方案评估
体外／体内评价数据	1–3 个月

注：周期为常规项目参考值，实际以双方确认的技术方案与排期为准；研究用途产品与服务不用于临床诊断或治疗。

上海舜纳生物科技有限公司 纳米医学技术研发中心  Sunlipo Biotech Research Center for Nanomedicine

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