重磅推荐！Nature 综述：自身免疫性疾病相关靶点的研发趋势及进展

在过去的 25 年中，通过调节细胞因子信号来靶向免疫系统一直是自身免疫性疾病治疗的基石，肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂（如英夫利昔单抗和阿达木单抗）的成功就是例证，它们已成为多个适应症的标准疗法。随着白细胞介素（IL）抑制剂以及参与细胞因子受体下游信号传导的激酶（Janus酪氨酸激酶（JAKs）)抑制剂的成功，人们对细胞因子调节的兴趣进一步扩大。在此，我们将分析不断发展的自身免疫性疾病行业管线，重点关注新兴的治疗靶点。

我们的分析侧重于 2024 年正在进行 II 期和 III 期临床试验及上市药物的前 15 个相关药物靶点，以及与 2020 年该领域的比较（图 1）。

图 1| 按治疗靶点和开发阶段划分的免疫学行业管线和在研产品组合。图中显示了 2024 年top 15 的靶点以及 2020-2024 年研究或上市药物数量的变化情况。为反映多适应症药物的情况，如果一种药物针对一种以上的疾病，则在一个靶点内计算。创新包括先进的临床研发管线（II 期、IIII 期和尚未批准的监管申报）和已上市药品，但不包括生物仿制药和化学仿制药。

自 2020 年以来，四种治疗自身免疫性疾病的首创药物上市，其中三种针对皮肤病适应症中的上皮屏障功能障碍和炎症（IL-13、IL-31 和 IL-36 抑制剂）。第四种也是皮肤科用药，是一种酪氨酸激酶 2 (TYK2) 抑制剂，可调节 IL-12 和 IL-23 等细胞因子下游的信号传导。

在所分析的 92 个治疗靶点（包括靶点组合）中，针对自身免疫性疾病的在研药物数量从 2020 年的 131 种增至 2024 年的 193 种（+47%）。最显著的以 TNFα 以外的 TNF 超家族成员为靶点的药物也取得了进展：2020 年，CD40/CD40 配体轴是 III 期临床试验中唯一的此类靶点，而在2024 年，以 OX40、TNF 样配体 1A (TL1A)、核因子κβ受体激活剂 (RANK)、B 淋巴细胞刺激因子 (BLyS) 和 B 细胞激活因子 (BAFF) 等为靶点的药物进入了 III 期临床试验。例如，TL1A 抑制剂正在克罗恩病和溃疡性结肠炎的研究中。

推动IL靶向药物创新的因素包括：已上市药物的药理学类别（如IL-17A/F抑制剂）的选择性增强、活性延长（如葛兰素史克公司的长效IL-5抑制剂depemokimab）和新技术（如礼来公司的靶向IL-17口服小分子药物）。

全球首创药物获批的机会还包括IL-4、IL-33和IL-18这3个靶点。以IL-1受体相关激酶4（IRAK4）为靶点的药物引起了人们的兴趣，因为它有可能以一种药物来抑制整个IL-1家族相关的细胞因子（如IL-1、IL-18、IL-33和IL-36，与银屑病和哮喘有关）和TOLL样受体（TLR）。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）也备受关注，因为它能解决2型炎症的上游驱动因素（IL-5、IL-4和IL-13）。

在免疫级联的下游，银屑病和克罗恩病所涉及的IL-12和IL-23通路的TYK2抑制剂正获得越来越大的发展势头，因为与JAK抑制剂相比，它们不会对造血系统产生影响。IL-17 和 TNF 共同靶向或双激酶抑制剂（JAK1、2 或 3 与 TYK2、SYK 或 TEC）等组合策略正在进一步扩大治疗选择范围。

新的治疗方法：自 2020 年以来，皮肤病学取得了最大的进步，推出了几类新型药物。其中包括治疗中重度特应性皮炎的两种IL-13抑制剂tralokinumab（Adtralza；LEO Pharma）和lebrikizumab（Ebglyss；Lilly）、治疗斑块型银屑病的IL-17A/F选择性抑制剂bimekizumab（Bimzelx；UCB），治疗结节性瘙痒症的IL-31 抑制剂 nemolizumab（Nemluvio；Galderma），和治疗泛发性脓疱型银屑病的IL-36 抑制剂 spesolimab（Spevigo；Boehringer Ingelheim）。此外，还推出了治疗银屑病的选择性 TYK2 抑制剂（Sotyktu；百时美施贵宝）和治疗脱发的首个 JAK3/TEC 抑制剂（Litfulo；辉瑞）。

JAK 抑制剂的治疗范围不断扩大，尤其是在风湿病适应症方面，如强直性脊柱炎和类风湿性关节炎。胃肠道疾病随着选择性 JAK1 抑制剂的使用日益广泛，以及针对嗜酸性粒细胞食管炎的 IL-4/IL-13 靶向疗法的推出，治疗方法也出现了创新。

在呼吸系统疾病方面取得的进展包括：推出了首个治疗严重哮喘的 TSLP 靶向药物 tezepelumab（Tezspire；阿斯利康/安进），以及首个获批治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的生物制剂 dupilumab（Dupixent；赛诺菲）。

创新疗法竞争最激烈的是2型炎症性疾病，如特应性皮炎、慢性瘙痒症、慢性荨麻疹、哮喘和伴有鼻息肉的慢性鼻炎。IL-5、效应细胞因子（IL-4、IL-13）、警报细胞因子（TSLP、IL-25、IL-33）、IgE、IL-31、BTK 和 JAKs 是关键靶点。

即将到来的创新浪潮：免疫学管线仍然充满活力（图 2），预计未来几年将推出几种全球首创的全新疗法。在皮肤病领域，安进公司的rocatinlimab和赛诺菲公司的amlitelimab是靶向OX40/OX40L轴的新型药物，有望解决IL-4和IL-13产生的关键上游调节因子问题。慢性阻塞性肺病也有望受益于一种新的治疗类别，即两种针对 IL-33 的抗体药物：itepekimab（赛诺菲）和 IL-33/IL-1RL1（ST2) 双抑制剂 tozorakimab（阿斯利康）。此外，CD40/CD40L 轴还可能为系统性疾病带来替代疗法，包括治疗斯约格伦综合征的dazodalibep（安进）和治疗系统性红斑狼疮的dapirolizumab（百健/UCB）。克罗恩病和溃疡性结肠炎则受益于三款以 TL1A 为靶点的新药：默克的 tulisokibart 和罗氏/Roivant 的 RVT-3101 目前已进入 III 期临床，赛诺菲/梯瓦的 duvakitug 即将进入 III 期临床。

图 2：按治疗领域划分的某些自身免疫性疾病的管线靶点（II 期和 III 期）的演变情况。柱形图显示了 2020 年和 2024 年特定疾病特定家族靶点的相对比例。右侧显示了每种疾病的药物数量及其在 2020 年和 2024 年间的变化。

下一个前沿：免疫生物学的机制研究表明，各种炎症疾病的疾病机制有其共性，从而实现了同一药物在不同适应症的广泛应用。然而，接下来的研发重点将聚焦于特定炎症疾病的生物学机制，并与已有药物形成互补，达到更佳的治疗效果。

制药业必须应对治疗策略中药物定位的复杂挑战，包括临床研究中对照组的选择、联合疗法的策略以及生物标志物驱动的患者分层。药物之间的差异化将取决于作用机制和创新药物的设计，如改善靶点选择性和耐受性，口服小分子药物和皮鞋注射类细胞因子抑制剂的便捷性，特别是在考虑长效和短效药物制剂时。对全球首创药物（如针对TL1A、OX40、TSLP、IL- 33 和 TYK2 等靶点）、同类最佳药物（如 针对IL-17、IL-23 和 JAK 特异性增强的抑制剂）和多适应症药物（如 IL-4/13 和 IL-5 抑制剂在 2 型炎症性疾病中的应用）的竞争日益激烈，如同之前在肿瘤免疫领域面临的挑战。一言以蔽之，这些进展预示着管理自身免疫性疾病的新时代即将到来。

Trends in the drug target landscape for autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2025 Apr 3. doi: 10.1038/d41573-025-00061-7.