热点综述：德曲妥珠单抗（T-DXd）简介：药物开发史、作用机制和临床试验

德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种抗体偶联药物（ADC），由人源化的抗人类表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂细胞毒性药物（DXd）共价连接而成。T-DXd的高药物-抗体比（8:1）确保了在T-DXd内化后，其四肽连接子被切割，能够将高浓度的DXd输送到靶向的肿瘤细胞内。DXd具有膜透过性，这使其能够穿越细胞膜，并可能对周围的肿瘤细胞发挥抗肿瘤活性，无论这些细胞是否表达HER2。T-DXd独特的作用机制在临床试验中得到了体现，特别是在那些经重度治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者（包括之前接受过紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的患者）以及HER2低表达的转移性乳腺癌患者中。因此，像T-DXd这样的ADC有可能改变HER2靶向转移性乳腺癌的治疗形式，最终可能扩展到辅助治疗/新辅助治疗领域。

全球范围内，乳腺癌是最常见的癌症，且女性患者最多，是女性癌症死亡的主要原因。乳腺癌中过度表达人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白和/或HER2基因过度扩增的病例约占所有病例的15-20%。历史上，HER2阳性乳腺癌代表了一种临床上具有侵袭性的亚型，且预后较差。

HER2状态可以定义为HER2阳性（免疫组化[IHC] 3+或IHC 2+/原位杂交[ISH]阳性）或HER2阴性（IHC 2+/ISH阴性，IHC 1+，IHC 0）。然而，HER2阴性类别包括HER2表达水平较低的肿瘤（IHC 2+或1+）且为ISH阴性的病例，这一亚类可能代表了一组更适合被定义为HER2低表达而非HER2阴性的患者。该类别可能包括当前被归类为激素受体阳性/HER2阴性或三阴性乳腺癌的患者，约占患者群体的相当大一部分（约50%），因此，这类患者可能从新的HER2靶向疗法中获益。

HER2阳性乳腺癌的治疗是一个不断发展的领域。第一个显著改变治疗的进展是使用靶向单克隆抗体（mAb），如曲妥珠单抗或帕妥珠单抗，这些抗体作用于HER2受体的细胞外结构域，分别抑制HER2的同源二聚化或配体依赖的HER2–HER3二聚化。其通过减少HER2介导的细胞内信号通路，发挥抗肿瘤作用，从而促进抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）。这种靶向治疗的出现显著降低了HER2阳性乳腺癌患者的复发率，并延长了其生存期。

临床前数据表明，抗HER2药物与化疗联合使用时具有协同的抗肿瘤活性。基于这些数据和后续生物技术的发展，开发了ADC药物，它将HER2靶向和化疗的抗肿瘤特性结合成一个单一的药理实体。最近，还开发了针对乳腺癌中除HER2之外的跨膜受体的ADC，包括靶向雌激素诱导的LIV-1锌转运蛋白/金属蛋白酶的纬拉妥珠单抗。

ADC领域的一个重大突破是恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的开发，这是一种基于曲妥珠单抗的ADC，包含抗微管药物美坦辛作为化疗药物。在第III期EMILIA临床试验中，相较于先前标准治疗，T-DM1显示出良好效果，显著延长了HER2阳性晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。T-DM1成为首个用于治疗实体肿瘤的ADC。

鉴于T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的良好疗效，其他抗HER2的ADC也在HER2阳性肿瘤患者中进行了有效性和耐受性的研究，包括T-DXd。本文简要概述了抗HER2 ADC的总体结构和作用机制，并深入揭示了T-DXd在临床前研究的独特性，以及在HER2阳性/ HER2低表达乳腺癌患者的临床试验中反映出T-DXd的有效性和耐受性。

2. 抗HER2 ADC药物

ADC的结构包括三个组成部分：针对靶抗原的单克隆抗体（mAb）、细胞毒性载荷以及将载荷与单克隆抗体连接的化学连接子。

药物-抗体比率（DAR），即每个抗体连接的细胞毒分子平均数量，影响ADC的整体效力和治疗指数。目前已批准的ADC的DAR范围为2:1至8:1。

HER2靶向的ADC结构的具体细节，包括T-DM1、T-DXd和维迪西妥单抗，见表1。

ADCs旨在将抗肿瘤药物以精确且选择性靶向的方式递送到表达抗原的细胞。针对HER2的ADC的作用机制较为复杂（图1），通过HER2介导的单克隆抗体结合和偶联药物的细胞毒性作用发挥抗肿瘤活性，这一作用可能依赖或不依赖抗体介导的细胞毒性反应（ADCC）。因此，ADCs应保留未偶联单克隆抗体的所有抗肿瘤特性，包括其ADCC活性。

单克隆抗体是ADC的骨架。理想情况下，单克隆抗体应识别肿瘤细胞表面表达的抗原，并促进肿瘤细胞相对于未过表达抗原的正常细胞的优先靶向，从而最大限度地减少对正常组织的毒性。原则上，单克隆抗体通过其抗原结合片段（Fab）部分与癌细胞表面的靶抗原结合。单克隆抗体的结晶片段（Fc）区域可能通过ADCC参与ADC的抗肿瘤活性。 曲妥珠单抗衍生的ADC基于相同的免疫球蛋白（Ig）G1骨架，并且可以在临床前模型中诱导体内的ADCC，证明ADC保留了单克隆抗体的免疫吸引特性，因此可以作为一种免疫治疗形式。抗体-抗原结合引发ADC复合物通过内吞作用进入细胞，随后在溶酶体中通过蛋白水解切割单克隆抗体或连接器，并释放细胞毒性药物载荷进入癌细胞内。

连接子确保ADC在血液中的稳定性。例如，T-DXd中的四肽连接子就是一种可裂解连接子，它被溶酶体酶如组织蛋白酶裂解。与此相反，不可裂解型连接子只有在单克隆抗体（mAb）被内吞后，经过蛋白水解消化才会消解。虽然所有的ADC设计初衷都是减少药物载荷在体内的系统暴露并改善ADC的安全性，但这些结果取决于所使用的具体连接子。例如，不可裂解型连接子会形成较大的亲水性分子，这可能限制其膜的通透性，从而增加毒性。不可裂解型连接子的一个例子是硫醚连接子，例如T-DM1中所使用的连接子。

2.2.2.细胞毒性负载

细胞毒性药物载荷是一种强效的化疗分子，其中包括微管破坏剂、DNA插入剂或拓扑异构酶I抑制剂等。这些细胞毒性药物的IC50处于nM范围。药物释放后，细胞毒性药物会与其细胞内靶标结合（如微管蛋白、DNA 或拓扑异构酶I），最终导致靶向肿瘤细胞的死亡（图1）。

一些具有细胞毒性的细胞渗透性有效载荷（如DXd）一旦释放，可以扩散到相邻和邻近的细胞中，诱导非抗原依赖性的细胞毒性，也称为旁观者效应。

图 1  ADC 的两种作用模式：经典作用模式与旁观者效应

由于ADC是抗体和小分子细胞毒分子的结合体，癌细胞可以发展出多因素的抗药性机制，这些机制反映了所涉及的抗体和细胞毒分子的结构和作用机制。

对ADC产生抗药性的机制可能涉及抗原表达的减少或改变。由于ADC药物T-DM1和T-DXd是针对HER2的，HER2水平的降低或结构改变（例如缺乏细胞外区域的HER2截短形式）会导致对这些ADC的抗药性增加。另一种ADC抗药性形式可能是由于黏蛋白4（MUC4）的表达增加，MUC4是一种膜相关的粘蛋白，能够部分遮蔽HER2抗原表位并阻止ADC结合。HER2的细胞内突变也可能导致ADC抗药性。

另一种ADC抗药性机制可能是ADC在细胞内运输或溶酶体降解过程中的改变。一旦ADC与HER2结合，内化过程由内噬蛋白A2蛋白促进。在HER2阳性肿瘤细胞中沉默该蛋白会限制细胞对曲妥珠单抗类治疗的反应。热休克蛋白90（HSP90）分子伴侣复合物通过监管蛋白折叠和激活来介导蛋白合成；抑制HSP90会使其客户蛋白（包括肿瘤促进因子）暴露于蛋白酶体降解。HSP90的抑制与曲妥珠单抗联合使用时，增加了HER2的泛素化和内吞作用，使其进入溶酶体并被降解。溶酶体酶的处理对于释放与ADC结合的药物载荷至关重要，因此，溶酶体酸化的改变以及溶酶体酶的减少可能导致ADC抗药性。

ADC的耐药还可能由药物转运蛋白的过度表达引起。肿瘤细胞中ATP结合盒（ABC）转运蛋白的上调可导致药物载荷主动外排，从而增加对化疗的抗药性。另一方面，溶酶体药物转运蛋白的表达减少也可能对细胞毒性载荷向细胞质和细胞核的转运产生负面影响，而靶点通常位于这些部位。

其他形式的ADC耐药可能是由于配体产生增加或替代受体酪氨酸激酶的激活引起的。与耐药相关的还有参与信号通路中蛋白的改变；例如， PI3K/AKT信号通路的紊乱，是由于PIK3CA突变、10号染色体上PTEN的缺失、细胞周期蛋白B1的增加、STAT3的激活以及聚合微管蛋白和βIII微管蛋白水平的降低。有报告称，抑制mTOR通路可以增加T-DM1在曲妥珠单抗耐药的HCC1954细胞的抗肿瘤效果。

确定新型ADC抗药性机制是开发克服抗药性治疗的重要一步。ADC的模块化特性使得可以更换和替代其组成部分，从而促使第二代ADC或类ADC方法的发展，以克服获得性抗药性。此类策略包括修改ADC以采用具有不同作用机制的替代载荷；将具有不可切割连接子-载荷的ADC转化为可切割结构，允许释放透膜细胞毒素，这些细胞毒素可以发挥旁观者效应并在HER2低表达细胞中介导活性；或使用分子量较小的药物（例如多肽或纳米抗体等）作为偶联物，而非抗体。

3. 德曲妥珠单抗T-DXd

本节重点讨论了T-DXd在经过预处理的HER2阳性/ HER2低表达晚期乳腺癌患者中的临床前和临床证据，以及T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌患者管理中的作用。

3.1.药效学 3.1.1.结构与作用机制

T-DXd由人源化的抗HER2 IgG1单克隆抗体（其氨基酸序列与曲妥珠单抗相同）构成，且通过可切割的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂（DXd）共价连接（图2）。T-DXd的药物-抗体比（DAR）为8:1，高于T-DM1（3.5:1）。较高的DAR允许将高浓度的细胞毒性药物DXd传递到靶细胞。

T-DXd的药物载荷引起的细胞毒性与其他基于曲妥珠单抗的ADC有所不同（表1）。T-DXd的药物载荷（DXd）通过两种机制产生ADCC效应：一是抑制拓扑异构酶I（及拓扑异构酶I-DNA复合物），二是通过抗体与免疫效应细胞上的FcgRIII区域结合。拓扑异构酶I-DNA复合物的抑制导致DNA复制的抑制、细胞周期停滞以及肿瘤细胞凋亡。抗体结合还会导致磷酸化Akt的下调（Akt参与促进细胞存活和生长的信号转导通路）以及细胞周期依赖性激酶抑制因子p27的上调，最终抑制细胞增殖。在多种肿瘤异种移植模型中，DXd显示出比伊立替康（另一种已在乳腺癌中显示活性的拓扑异构酶I抑制剂）更强的抗肿瘤活性，包括伊立替康耐药性肿瘤。相比之下，T-DM1的药物载荷通过抑制分裂细胞的有丝分裂。尽管这些机制不同，所有药物载荷最终都导致细胞死亡。

图 2 德曲妥珠单抗（T-DXd）的结构

3.1.2.抗肿瘤活性与旁观者效应

在一项体外药代动力学研究中，DXd药物载荷被证明比SN-38（抗肿瘤药物）和DXd衍生物DX-8951f更强效地抑制DNA拓扑异构酶，其IC50为0.31 μmol/L。此外，T-DXd在体外对HER2阳性细胞系（和在体内对HER2阳性癌症动物模型显示了较高的抗肿瘤活性，同时也在HER2低表达的乳腺癌动物模型中表现出抗肿瘤活性（表1）。值得注意的是，T-DXd还对T-DM1耐药的肿瘤细胞，既包括HER2高表达细胞，也包括HER2低表达细胞，展示了抗肿瘤活性，

T-DXd的细胞毒性药物载荷具有膜透过性，使其能够跨越细胞膜，并在周围的肿瘤细胞上发挥强大的抗肿瘤活性，无论HER2的表达水平如何（包括HER2低表达的乳腺癌细胞），这一点在体外和体内的乳腺癌模型中得到了验证。与此不同，T-DM1的药物载荷不具备膜透过性，因此仅对HER2阳性细胞显示抗肿瘤活性。

3.1.3.促进抗肿瘤免疫

一项在免疫功能正常小鼠中针对HER2阳性肿瘤的研究表明，T-DXd能够增强抗肿瘤免疫效应。T-DXd可增强DC表面标志物的表达、增强肿瘤细胞中MHC I类分子的表达，以及肿瘤抗原特异性记忆T细胞的比例。

静脉注射后，T-DXd和释放的DXd的血浆浓度与剂量成正比，根据人群药代动力学分析，T-DXd和DXd的几何平均最大血浆浓度（Cmax）分别为122 μg/mL和4.4 ng/mL，AUC分别为735 μg⋅天/mL和28 ng⋅天/mL，剂量为推荐用于HER2阳性转移性乳腺癌的T-DXd剂量（5.4 mg/kg，每3周一次）。

临床前药代动力学数据表明，T-DXd的连接子稳定，且细胞毒性负载物进入循环系统的释放量极小。T-DXd的体外研究表明，负载物释放到人类血浆中的速率较低（在21天的孵育后为2.1%），相比之下，T-DM1在人体血浆中孵育4天后的负载物释放率为18.4%。在HER2阳性肿瘤小鼠模型中的研究表明，T-DXd具有肿瘤特异性分布，DXd是肿瘤中释放的主要代谢物。DXd在肿瘤细胞中的暴露水平至少是正常组织的五倍。类似地，在恒河猴的生物分布研究中，T-DXd主要存在于血液中，并未在正常组织中积累。在人群药代动力学分析中，T-DXd和DXd在中央室的分布容积分别估算为2.77 L和27.4 L。

体外研究表明，DXd与血浆蛋白的结合率很高（约97%），血液与血浆的比例约为0.6:1。

根据人类肝微粒体中的体外代谢研究，释放的DXd药物载荷主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）在氧化途径下代谢。

一项开放标签、剂量递增和剂量扩展的一期临床试验数据显示，T-DXd在大量预处理的HER2阳性转移性癌症患者中具有抗肿瘤活性和可管理的安全性，包括HER2阳性T-DM1耐药和HER2低表达乳腺癌患者。在研究的剂量递增部分，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg被确定为T-DXd的推荐剂量。

在一项两部分、开放标签、单组、多中心的二期研究（DESTINY-Breast01）中，T-DXd在接受过至少两种抗HER2治疗（中位数为六种）、包括T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示了持久的抗肿瘤活性。

DESTINY-Breast03研究是首个对比T-DXd与T-DM1疗效和安全性的头对头随机研究，研究对象为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗的无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。在这项三期多中心、开放标签、主动对照试验中，524名既往治疗过的患者被随机分配接受每3周一次的静脉注射T-DXd 5.4 mg/kg或T-DM1 3.6 mg/kg治疗。

DESTINY-Breast03达到了主要终点，经过中位随访16.2个月和15.3个月，分别使用T-DXd和T-DM1治疗的患者，在双盲独立中心评审（BICR）下，T-DXd组的无进展生存期（PFS）优于T-DM1组（风险比[HR] 0.28；95%置信区间[CI] 0.22–0.37；p<0.001）。研究者评审下的中位PFS为T-DXd组25.1个月，T-DM1组7.2个月（HR 0.26；95% CI 0.20–0.35；p<0.001）。在第二次中期总生存期（OS）分析中，经过中位随访28.4个月和26.5个月，BICR评审下T-DXd组的中位PFS为28.8个月（95% CI 22.4–37.9），T-DM1组为6.8个月（5.6–8.2）（图3；HR 0.33；95% CI 0.26–0.43；名义p<0.0001）。在这两次分析中，T-DXd相较T-DM1在所有分析的亚组中均表现出PFS的益处，包括按激素受体状态、既往曲妥珠单抗治疗、既往治疗线、内脏疾病及脑转移存在与否进行分组的患者。在后期随访中，T-DXd组的BICR评审下的客观缓解率（ORR）为79%（95% CI 73.1–83.4），而T-DM1组为35%（29.2–41.1）。来自DESTINY-Breast01、02和03数据的汇总分析的初步结果显示，T-DXd在65岁及以上患者中的良好效益-风险比得到了维持，尽管不良事件（AEs）的发生频率略有增加。

在超过两年的随访中，T-DXd的副作用性质和发生率与DESTINY-Breast03初步中期分析的数据以及之前T-DXd研究的数据一致，且未观察到新的安全信号。尽管T-DXd组的中位治疗时间长于T-DM1组，但两组间≥3级不良事件（AE）和严重治疗突发不良事件的总体发生率相似。在最初的中期分析中，10.5%的T-DXd接受者发生了药物相关的间质性肺病（ILD），而在更新分析中这一比例上升至15%，尽管所有新增病例的严重程度均为≤2级。在T-DXd组，所有报告的左心室射血分数下降的不良事件（2.7%的患者）均为无症状，也未发生心力衰竭病例；在更新分析中未再报告此类不良事件。

图 3  Kaplan-Meier生存曲线

4. T-DXd在HER2阳性乳腺癌治疗中的定位

T-DXd的作用机制的独特性和高药物抗体比（DAR），在DESTINY-Breast01二期试验中对HER2阳性晚期乳腺癌患者所取得的前所未有的疗效中得到了体现，来自全球头对头的DESTINY-Breast03三期试验的结果进一步确认了T-DXd的疗效。T-DXd在临床试验中所取得的无进展生存期（PFS）收益超出了当前可用的HER2靶向治疗方案（见图4），但必须谨慎解释交叉实验比较。

图 4  从欧洲和美国临床研究中整理的ADC和单克隆抗体的中位无进展生存期的风险比

尽管T-DXd在临床上显示出显著疗效，但仍需考虑到少部分患者可能出现严重的肺部毒性。在最新超过2年的随访的DESTINY-Breast03三期试验分析中（n=524），T-DXd组治疗相关的间质性肺病（ILD）或肺炎发生率为15%，而T-DM1组为3%；然而，这些事件均未导致死亡。其他HER2靶向治疗，包括曲妥珠单抗、T-DM1和拓扑异构酶I抑制剂，也与肺部毒性相关。当T-DXd用于治疗的早期阶段时，主动监测和教育患者了解ILD的早期迹象是快速检测和治疗的关键步骤。

来自美国关于HER2阳性转移性乳腺癌治疗模式的初步数据显示，在接受一线治疗的患者中超过一半的患者在治疗开始后的12个月内发生疾病进展，这强调了对更有效治疗的需求尚未得到满足。

图 5  在目前的治疗环境下，HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期

为了支持这一治疗范式的转变， ESMO临床获益量表（MCBS）评分卡指出，T-DXd应考虑用于已接受过 ≥1次抗HER2治疗（无论是转移性治疗还是辅助/新辅助治疗）并且在完成治疗后 ≤6个月内发生疾病复发的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者（ESMO-MCBS评分为4），同时T-DM1则转至后期治疗。此外，ESMO针对转移性乳腺癌的动态指南将T-DXd列为HER2阳性转移性乳腺癌患者的二线或后续治疗选择，适用于没有活动性脑转移或存在不可切除脑转移的患者。

真实世界数据证实了T-DXd在更具异质性患者群体中的III期临床试验结果。在一项涉及22名日本HER2阳性转移性乳腺癌患者的真实世界研究中，T-DXd无论年龄、既往内分泌治疗或其与T-DM1启动时间的关系如何，均显示出疗效。经过中位随访11.2个月后，中位PFS为16.1个月（95% CI 12.0–NC），12个月的OS率为74.9%（95% CI 64.5–82.6）。在51名具有脑转移影像数据的患者中，颅内客观缓解率（ORR）为60.7%，中位颅内PFS为16.1个月。在中位随访20.4个月后，初步数据显示，中位PFS为14.6个月（95% CI 10.6–20.8），2年OS率为56.0%。此外，一项在468名法国患者中的真实世界研究的初步数据表明，曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者，T-DXd的反应率与DESTINY-Breast01中报告的相似（分别为56.7%和62%），并且其安全性可控，未报告严重或致命的间质性肺病（ILD）或新的安全信号。类似地，来自爱尔兰、意大利和西班牙的170名重度预处理的HER2阳性晚期/转移性乳腺癌患者的真实世界EUROPA T-DXd研究的初步数据表明，T-DXd的疗效和安全性与DESTINY-Breast01和DESTINY-Breast03中报告的结果相当。此外，来自12个意大利转诊中心的数据报告了T-DXd治疗患者的真实世界ORR为68%，中位OS为20个月（95% CI 19–31）。

4.1.异质性和HER2低表达情况下的疗效

T-DXd于2022年8月在美国获得批准，用于治疗HER2低表达的转移性乳腺癌患者，并且在2023年1月在欧盟获得批准，专门用于这一特定人群。其抗肿瘤活性已经在具有异质性、HER2表达减少或丧失的患者中得到验证。

4.2.正在进行的T-DXd研究

目前的临床试验正在研究T-DXd在转移性乳腺癌中的应用，包括作为一线治疗、二线和三线治疗，或与其他药物联合使用，适用于有中枢神经系统转移的患者，以及早期阶段的治疗。此外，还有两项前瞻性观察性研究正在评估T-DXd在真实世界中的应用。这些正在进行的试验结果可能进一步改变乳腺癌患者的治疗模式。

4.2.1.T-DXd与其他药物联合应用

一项开放标签的1b/2期多中心研究（DESTINY-Breast07）正在评估T-DXd作为一线单药治疗或与度伐利尤单抗、紫杉醇、帕妥珠单抗或图卡替尼联合应用的疗效，研究对象为HER2阳性转移性乳腺癌患者（NCT04538742）。另一项开放标签的1b期多中心研究（DESTINY-Breast08）正在评估T-DXd与度伐利尤单抗、紫杉醇、阿那曲唑、富维司群或卡培他滨联合应用的疗效，研究对象为HER2低表达转移性乳腺癌患者（NCT04556773）。

4.2.2.T-DXd作为转移性乳腺癌的一线治疗

多中心、随机的DESTINY-Breast09研究（NCT04784715）正在评估HER2低表达或HER2阳性转移性乳腺癌患者使用T-DXd联合或不联合多烯紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的治疗效果。

4.2.3.T-DXd在真实世界中的应用

两项前瞻性观察性研究正在评估T-DXd在常规临床实践中的应用，目前这两项研究正在招募患者。DESTINY-Breast-RESPOND（NCT05592483）旨在评估HER2阳性（全球范围）或HER2低（仅限北美）不可切除/转移性乳腺癌患者在T-DXd治疗过程中临床及患者报告的结果，这些患者曾在转移性治疗或辅助/新辅助治疗中接受过抗HER2治疗，并且在治疗期间或治疗后6个月内出现疾病进展。

如果临床研究的结果持续呈现积极趋势，T-DXd有可能在乳腺癌患者的治疗方案中更早使用，包括作为转移性乳腺癌的首选治疗，或作为早期乳腺癌的辅助/新辅助治疗。

随着临床应用的拓展，医生将更加熟悉早期诊断间质性肺病（ILD）所需的监测协议。临床试验和真实世界数据也可能为预后工具或生物标志物提供洞见，帮助识别处于ILD高风险的患者，以及那些可能不需要密集监测的患者。这在临床环境中尤为重要。

识别能够预测患者是否会对T-DXd疗法产生反应的生物标志物也是一个重要的进展。其中一种提议的生物标志物是HER2正电子发射断层扫描（PET），可用于可视化HER2低表达的转移性病灶。适合的放射性示踪剂的研究正在进行中，如果HER2 PET证明有效，它将成为指导HER2低表达疾病患者使用T-DXd（以及可能的其他治疗）的重要临床决策工具。

新的药物和组合治疗不断在乳腺癌治疗中开发，同时用于其他癌症的治疗方法也越来越多地应用于HER2阳性乳腺癌，包括靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼）以及免疫检查点抑制剂（ICIs）。

ICIs在早期乳腺癌中的前景似乎比在转移性乳腺癌中的前景更为可观，因为早期乳腺癌的肿瘤微环境免疫抑制作用较小，且未受到之前治疗的影响。此外，大多数在转移性乳腺癌中的ICIs研究均在三阴性乳腺癌患者中进行，因此关于这些药物如何在适合接受含曲妥珠单抗的ADCs治疗的患者中使用的数据有限。目前尚无关于T-DXd与ICIs联合使用在乳腺癌患者中的疗效数据。

一个重要的未解问题是，在T-DXd治疗后或治疗过程中出现进展的HER2阳性或HER2低表达转移性乳腺癌患者中，最佳的第三线治疗方案是什么。目前的指南推荐，如果早期未使用过曲妥珠单抗与卡培他滨、图卡替尼或T-DM1作为第三线治疗，则可以将其作为第三线治疗。 四线治疗通常包括细胞毒性化疗，联合或不联合曲妥珠单抗、靶向TKI或马吉妥昔单抗。

未来的潜在治疗方案可能包括另一种针对HER2或其他受体的ADC药物，或与免疫疗法或其他靶向疗法的联合治疗。需要进一步的研究来确定T-DXd治疗失败后的最佳治疗策略，并寻找可能延缓T-DXd耐药性发展的联合治疗方案。

ADCs结合了抗原特异性和强效的细胞毒性，提供了独特的药效学特性。T-DXd是一种针对HER2的ADC药物，具有较高的药物-抗体比率（DAR），确保其细胞毒性负载DXd能够高效地输送到靶向肿瘤细胞。T-DXd的稳定连接分子仅在ADC被内化进入靶细胞后，才会被溶酶体酶解。DXd的膜渗透性特性使其能够在周围的肿瘤细胞中发挥抗肿瘤活性，不受这些细胞表面HER2表达水平的影响。这一特点使T-DXd与其他已批准的抗HER2抗体药物偶联物不同，除了在HER2阳性肿瘤中的作用外，在HER2低表达和异质性肿瘤中也能发挥抗肿瘤活性。在晚期HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者的临床试验中，T-DXd的作用机制取得前所未有的疗效和安全性；这些结果也可以作为抗体药物偶联物设计的概念验证。本文回顾了目前关于T-DXd在HER2低表达乳腺癌患者中的应用数据；目前正在进行的T-DXd联合其他药物作为早期治疗转移性乳腺癌患者，包括HER2低表达乳腺癌或脑转移患的临床试验数据值得期待。

Miguel Martin et al., Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2024 (198):104355 Trastuzumab deruxtecan in breast cancer