Nature综述：非前列腺恶性肿瘤中的雄激素受体信号传导：挑战与机遇

雄激素受体（AR）信号通路在前列腺癌领域已得到深入研究，然而针对其它表达AR的癌症类型研究较少。本文的观点主要来自于《Androgen receptor signalling in non-prostatic malignancies: challenges and opportunities》综述的观点。文章探讨了目前对非前列腺癌类型中 AR 的认识，并总结了正在进行的靶向AR的临床试验。由于性别的差异导致了雄激素的水平不同，但靶向AR可能使男女患者均受益，并有助于克服耐药性。未来还需要深入研究AR在癌细胞和肿瘤微环境中的作用机制，并确定哪些非前列腺癌患者可能从中获益。通过靶向AR来调控宿主肿瘤微环境，或许能为多种癌症提供一种有前景的治疗方法。

雄激素信号通路的激活可促进正常前列腺上皮细胞以及癌症发展早期阶段细胞的增殖与分化。大多数转移性前列腺癌病例会进展为在无雄激素水平的情况下，雄激素信号通路仍持续活跃。雄激素会使多种非前列腺癌在易感性上存在性别差异，并且使其在对传统治疗和靶向治疗的反应方面也有所不同。雄激素在男女体内都能产生，因此针对雄激素信号通路进行干预，可能对男女患者都具有益处。

雄激素在正常生理和疾病中具有复杂功能。我们在此简要介绍这些作用（图 1）。AR 主要在基因转录水平发挥功能，它结合特定的 DNA 识别序列，招募共激活因子和共抑制因子，还会与其它蛋白质发生相互作用。AR在细胞质中与 SRC、PI3K 等分子结合，从而对细胞产生早期效应（图 1a）。生长因子和细胞因子的旁分泌刺激，也可以通过非配体依赖的机制激活AR。雄激素还可以与G蛋白偶联受体和其他受体结合，介导非经典的雄激素信号级联反应。雄激素在不同剂量下，对AR功能往往具有双向且常常相反的作用。对多种组织的单细胞分析表明，雄激素具有多样且有时相反的组织特异性功能（图 1c）。

图 1 | 雄激素与雄激素受体（AR）的信号传导、合成及主要功能。

AR 在非前列腺癌细胞中的作用

表1总结了以 AR 表达变化为特征的癌症类型及其潜在临床意义。AR表达与功能的异质性因癌细胞亚群、癌症发展阶段、患者性别与年龄，以及相关激素变化而有所不同。前列腺癌相关报道所示，增强的AR 活性可能源于肿瘤内雄激素的生成，或AR 的表达上调。在基因转录层面研究AR的致癌或抑癌功能最为合适（图 2）。

癌症中AR表达与活性的双重性

本篇综述主要探究AR在前列腺癌以外多种癌症类型中复杂功能，同时研究 AR 在癌细胞亚群中的内在作用，以及它在肿瘤微环境和免疫系统中的多种功能。综合正在进行的临床试验，评估了已积累信息的临床应用潜力。

图2 AR的细胞内在作用。

黑色素瘤中AR发挥双重功能。患有黑色素瘤的男性患者，相较于女性患者生存率更低。黑色素瘤具有雄激素依赖性，因为AR可抑制细胞衰老。AR还能在转录水平上调编码岩藻糖基转移酶 4，该酶通过对黏附分子进行岩藻糖基化，促使黑色素瘤细胞具有侵袭性。除了直接调控基因表达外，AR与RNA聚合酶 II 以及Ku70/Ku80 DNA 修复蛋白相互结合（图 2），AR下调或药物抑制会破坏这一复合物，导致DNA断裂，DNA片段泄漏到细胞质中后，会激活干扰素基因刺激蛋白信号通路。在黑色素瘤中，雄激素信号通路的促肿瘤生成作用也可由ZIP9介导，且不依赖于AR。

在临床前模型中研究发现增强的AR表达能使BRAF/V600突变的黑色素瘤细胞对 BRAF和MEK抑制剂产生耐药性。原因可能是BRAF和MEK抑制剂会触发一个补偿性的自调节环路，从而使AR表达增加，激活EGFR和TGFβ信号通路。而针对这两条信号通路进行药物干预，有望克服AR诱导的耐药性。胶质母细胞瘤在男性中高发，AR通过与EGFR信号通路相互作用，促使肿瘤呈现侵袭性。这种相互作用最终可能导致 AR持续激活，且不依赖配体。

在膀胱癌中，男性患者仍占主导。在膀胱癌小鼠模型中，AR 缺失会导致肿瘤形成减少。AR在膀胱癌中的促肿瘤生成功能涉及多种机制，AR与EGFR的相互作用，以及AR依赖的CD24转录上调，而CD24参与了膀胱癌的发展。CD44能够增强多种促癌通路，AR也可以通过对CD44的转录抑制来抵御膀胱癌的进展。男性患膀胱癌的易感性更高，这与KDM6A基因有关，KDM6A基因缺失会引发表观遗传转变以及尿路上皮细胞分化的改变。

AR信号通路可通过激活NF-κB以及抑制FOXO1来降低膀胱癌对化疗的反应。AR可能还会通过调节PD-L1的表达来影响对免疫检查点抑制剂的反应。卡介苗是非肌层浸润性膀胱癌的标准疗法。激活AR会抵消卡介苗的治疗效果。男性高发的肝癌细胞中AR表达低也与较差的预后相关。在肝细胞癌中，AR是促进癌症发展的，而ER则具有保护作用。AR可通过招募中性粒细胞，在癌症转移至肝脏的过程中造成性别的差异。

男性高发的非小细胞肺癌中，接受过AR通路抑制剂治疗的患者，肺癌的生存期有所改善。结直肠癌男性多发，其中AR基因的低甲基化与男性患癌风险增加相关，但在女性中却并非如此。

AR 在女性多发癌症类型中的作用

甲状腺癌女性的发病率高于男性。女性患者发现有较高PD-L1表达。可能是AR能够诱导甲状腺癌细胞衰老，下调甲状腺癌细胞中PD-L1的表达。在肾上腺皮质癌中女性发病率较高，而AR通过抑制癌细胞增殖以及调节免疫微环境来抑制肿瘤生长。在子宫内膜癌中， AR缺失也与绝经后女性的不良生存状况相关。AR在大多数卵巢癌中都有表达，AR会增强卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并且有可能导致对化疗产生耐药性。在雌激素受体阳性（ER+）肿瘤中，雄激素受体（会与雌激素受体竞争转录共激活因子，从而抑制肿瘤生长 。雄激素受体与GATA3转录因子可发生相互作用，从而抑制乳腺癌的发展。

在HER2+/ER-肿瘤中， AR水平升高会激活具有促肿瘤作用的WNT信号通路和人表皮生长因子受体 2（HER2）信号通路。三阴性乳腺癌中的一种亚型：表达AR的患者通常对化疗的反应较差。AR抑制剂联合磷脂酰肌醇 3 激酶抑制剂治疗雄激素受体亚型的三阴性乳腺癌，在肿瘤异种移植模型中显示出了良好的治疗效果。

AR的活性也可能影响肿瘤微环境（TME）中的其它细胞（图3）

图 3 | AR在肿瘤微环境中的作用。

在 CD8+ T细胞中，AR通过抑制 IFN-γ并上调转录因子 1来促进细胞耗竭；而在CD4+ T 细胞中，AR通过上调蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 1并抑制IL-12信号传导，从而抑制Th1的分化。Treg 细胞中的AR信号传导会增强FOXP3的表达，进而促进其免疫抑制活性。在中性粒细胞中，AR既可以促进也可以抑制肿瘤的进展。AR可抑制NK细胞介导的细胞毒性，而在巨噬细胞中，AR通过TREM1通路促进肿瘤发生。

在基质成纤维细胞中，AR通过抑制细胞衰老以及衰老相关效应基因（如CDKN1A、IL6和POSTN）的表达，来抑制基质成纤维细胞活化成为癌症相关成纤维细胞。在癌症相关成纤维细胞中，AR的下调会促进肿瘤微环境的形成，包括增加生长因子、促进肿瘤相关细胞因子的分泌，上调诸如基质金属蛋白酶（MMPs）等重塑酶的活性，以及改变细胞外基质的组成成分。

AR还可以影响TME中的其他非免疫细胞，包括内皮细胞、脂肪细胞和破骨细胞。AR可以通过调节VEGF和内皮型一氧化氮合成酶的生成来调控血管生成，并且能够增强脂肪细胞的促炎状态。AR还可以通过抑制IL-6和PGE2的分泌来抑制破骨细胞的骨吸收活性。

AR信号传导对癌症免疫反应的影响

AR在调节机体对癌症的免疫反应存在性别差异，对免疫检查点抑制剂治疗，男性有更优的反应。在膀胱癌细胞中，靶向AR会抑制PDL1，从而增强自然杀伤细胞的活性并发挥肿瘤抑制作用。

在两种分别使用结肠癌细胞和黑色素瘤细胞构建的同基因异种移植模型，以及一个化学诱导的肝细胞癌（HCC）模型中，也证实了AR的表达与肿瘤浸润性CD8+ T细胞耗竭之间存在关联。AR能够选择性地限制雄性个体中肿瘤浸润性 CD8+ T细胞的自我更新能力。

AR在单核细胞和巨噬细胞中也有表达，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的AR信号增强了它们促进前列腺癌细胞迁移和侵袭的能力。AR通过与TREM1信号通路相关的多个基因结合并增强其表达，促使TAMs向促肿瘤表型转变。

肿瘤相关中性粒细胞也能够释放活性氧物质，并形成中性粒细胞胞外陷阱从而限制肿瘤的生长。在两种黑色素瘤小鼠模型中，去势手术削弱了中性粒细胞的肿瘤抑制功能。高剂量的睾酮给药能够帮助骨转移的小鼠恢复中性粒细胞的抗肿瘤免疫反应。

AR对癌症相关成纤维细胞（CAFs）的影响

AR参与了对CAF激活的负向调节；AR与转录因子CSL共同抑制衰老和CAF效应基因的转录。在人类皮肤成纤维细胞中，AR也能够与p53蛋白结合并抑制其活性。这些机制可能会促使皮肤癌的发生。

在人真皮成纤维细胞和CAFs中，AR通过与核纤层蛋白A/C结合，在调节核膜结构与功能方面发挥作用。AR在CAFs活化过程中的负性作用并不局限于皮肤组织。AR 信号通路的缺失会对前列腺癌相关CAF的干性以及迁移能力产生影响。

AR对TME中其它细胞的影响

肿瘤微环境中除了免疫系统的细胞和CAFs之外，还包括内皮细胞、周细胞、神经细胞、脂肪细胞。与肿瘤向身体各个部位的转移扩散相关的细胞还包括星形胶质细胞、成骨细胞和破骨细胞。AR能调节它们的功能。AR通过多种机制在影响内皮细胞，包括对一氧化氮生成和活性的调节。对良性和恶性前列腺病变中的内皮细胞所做的研究表明，AR在这些细胞中表达，会促进这些细胞的增殖。相反，在手术获取的前列腺癌样本的异种移植模型中，AR活性的缺失会导致血管系统迅速退化。

在前列腺癌的小鼠模型中，研究表明去势会促进前列腺周围脂肪组织中脂肪细胞的褐变，这种褐变可能具有有益的影响，因为棕色和米色脂肪细胞能够减少前列腺癌细胞的增殖。

星形胶质细胞是大脑中数量最为丰富的神经胶质细胞，它已被认为是TME的关键组成部分，并且会促进肿瘤向脑部转移。男性患者发生脑转移的几率比女性患者更高，且总体生存率更低，这其中可能是AR在星形胶质细胞中所发挥的作用。

在联合治疗方案中靶向AR

早期旨在阻断AR活性的治疗依赖于非甾体类第一代AR抑制剂，目前仍在探索这些药物在某些非前列腺癌的单药治疗和联合治疗方案中的应用（补充表 1）。这些抑制剂能与内源性雄激素竞争结合AR的配体结合域，但在AR突变的情况下，它们在前列腺癌中可能会充当AR的激动剂，从而可能促进癌症的生长。

采用标准治疗方案对AR活性的调节

补充表1中列举了过去5年内在非前列腺癌类型中靶向AR的临床试验。从这些临床实验中可以看出：不仅是抑制AR，而且使用选择性AR调节剂来刺激AR，也可能具有临床益处。

首先，一项针对具有管腔型AR表达的三阴性乳腺癌（TNBC）的术前或新辅助治疗试验（NCT02689427）评估了enzalutamide联合紫杉醇的效果。在 24 名患者中，有 10 名患者达到了病理完全缓解。

第二项大型二期临床试验（NCT02007512）招募了 247 名激素受体阳性（HR+）的晚期或转移性乳腺癌患者，该试验评估了enzalutamide联合依西美坦的治疗效果。那些未曾接受过内分泌治疗、AR的mRNA 表达水平高且雌激素受体（ER）mRNA 表达水平低的患者，能够在治疗中获益。这表明在内分泌治疗的早期阶段加入AR抑制剂可能具有有益效果。

在第三项试验中，针对136名AR阳性、ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，评估了使用选择性AR调节剂enobosarm刺激AR的效果，这些患者在至少接受过一线先前的内分泌治疗后病情出现了进展。使用enobosarm进行治疗后，在 24 周时临床获益率达到29% 至32%，其中完全缓解率为5% 至6%。

AR调节剂与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用

患有黑色素瘤或非小细胞肺癌的男性患者从ICIs治疗中获得的治疗益处大于女性，而当ICIs与化疗联合使用时，女性的治疗反应则更好。这种性别差异可能受到雄激素水平和AR信号传导差异的影响。在转移性前列腺癌中，ICIs无论是作为单一药物使用，还是与包括AR抑制剂在内的其他药物联合使用，其疗效都有限。

在一项针对转移性AR阳性的TNBC患者的Ⅱ期临床试验中，对PD-1抑制剂pembrolizumab和enobosarm的联合效果进行了研究，以检验AR激活所带来的益处。尽管enobosarm和pembrolizumab的联合用药耐受性良好，但使用AR激动剂来治疗这种乳腺癌亚型的理论依据有限。而且鉴于该研究仅招募了18名患者，其中只有 16名可用于评估治疗反应，数量有限，因此很难评估其轻微的临床获益情况

未来临床试验的挑战与机遇

在这些试验的设计和结果解读中，考虑全身和外周产生的具有雄激素和雌激素活性的分子的变化以及这些变化与年龄的关系非常重要。在临床试验中发现，绝经后ER阳性乳腺癌女性患者体内AR的表达具有预后和预测价值。

在AR阳性的唾液腺癌类型中，其在组织学、分子生物学以及临床特征等方面都具有显著的异质性。在这种情况下，问题变得更加复杂，原因在于对于复发性、转移性或局部晚期无法切除的唾液腺癌，缺乏一种标准的一线治疗方案。未来的临床试验需要根据性别， AR与ER的表达情况以及疾病分期对患者进行分层治疗。在前列腺癌中，AR基因扩增、过表达和突变是常见的耐药机制，并且能够为治疗决策提供指导。

AR信号传导正逐渐成为许多癌症类型中的关键因素。AR基因多态性也可能与多种非前列腺癌相关，并且对这些癌症具有预测价值，这一假设值得进一步深入研究。对于AR的靶向治疗，需要在每种癌症类型，以及AR在癌细胞亚群和TME中所发挥的作用进行评估。调控免疫细胞中的AR功能，或者采用AR抑制剂的联合治疗方案，有可能改善对传统化疗的反应，同时增强对免疫检查点抑制剂的反应，并预防和克服对靶向治疗的耐药性。在AI帮助下，通过调整随机试验对照组中的协变量，从而减少达到统计学显著性所需的样本量。由于AR在癌症中可起到双重作用，因此对于长期暴露于雄激素的情况，需要严格评估其潜在的患癌风险。以细胞类型特异性方式调节AR将是未来研究工作的一项重要任务。

总体而言， AR信号传导十分复杂且取决于具体情况，它也有可能成为针对不同阶段特定癌症类型，甚至是用于癌症预防的强大药物靶点。要应对这些挑战，需要跨机构的合作，以便利用日益可行的人工智能辅助建模和迁移学习方法，进行回顾性和前瞻性的数据采集工作。