Nature 综述：CAR-T 疗法克服实体瘤抑制性微环境调控的展望

一、核心科学问题：为何CAR-T在实体瘤中“失灵”？

CAR-T在血液肿瘤（如B细胞白血病/淋巴瘤）中已获FDA批准并取得突破性成功，但在实体瘤中普遍疗效不佳。这不是CAR-T细胞本身“不够强”，而是实体瘤构建了一个高度协同、多层次、动态演化的“免疫堡垒”（肿瘤微环境，TME），从物理屏障到生化抑制，全方位阻断CAR-T功能。该堡垒由细胞性与非细胞性成分共同构成（图1），形成“四重阻力”：

表1. TME形成的四重阻力表现

这些组分并非孤立存在，而是形成正反馈环路：如TAMs分泌VEGF，进而恶化血管，加剧缺氧，促进Treg扩增，并强化免疫抑制，构成一个自我维持的“抗治疗生态系统”。

图1. 肿瘤微环境的细胞成分和非细胞成分都会导致肿瘤对 CAR-T 细胞疗法产生抗药性。细胞成分包括肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Treg 细胞）、肿瘤内皮细胞（ECs）和癌相关成纤维细胞（CAFs）。非细胞成分包括基质、细胞因子、趋化因子和代谢物。这些成分共同作用，削弱了实体肿瘤中CAR-T 细胞的功能，从而导致治疗效果不佳。

二、两大核心应对策略：重塑微环境 vs. 武装CAR-T细胞

CAR‑T 在血液瘤中的疗效优异，但在实体瘤常被肿瘤微环境系统性瓦解：从“进不去”到“被压制/耗竭”，再到“代谢被挤死”。所以要赢，要么重塑 TME，要么把CAR‑T 改造成TME‑evasive/armoured的形式。

针对上述阻力，文章提出并系统评述了两大互补方式（图2），强调单一靶点难以奏效，联合干预是必然方向：

策略1：重编程TME（Reprogramming the TME）

目标：将“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，解除对内源性及输注CAR-T的压制。

图2. 利用 TME信号来提高 CAR -T 细胞的疗效和安全性。通过使 CAR-T 细胞表达通常在免疫抑制性细胞亚群中表达的趋化因子受体，可以增加其肿瘤迁移能力（左图）。通过生成对氧敏感的 CAR -T 细胞（其中 CAR 蛋白表达 HIF-1α 调节域或将 CAR 表达置于缺氧诱导的启动子的控制下）。在 CAR- T 细胞中编程 AND 门控电路，使其需要两个信号才能触发 CAR -T 细胞的激活。例如，SynNotch 系统可以作为逻辑门控电路使用。在这些组织中，信号 1 和信号 2 都同时存在，从而提高了肿瘤检测的特异性，并降低了对正常组织的非靶向毒性（右图）。

▶ 策略2：CAR-T细胞“装甲化”（CAR -T Cell Armouring）

目标：赋予CAR-T细胞“穿甲能力”，使其能在恶劣TME中自主存活、扩增、杀伤。

表3. CAR-T细胞“装甲化”

最前沿趋势是多维度装甲整合（如同时敲除PD-1 + 过表达IL-15 + 表达CXCR2），以及利用TME信号本身作为“开关”（如缺氧、特定ECM蛋白、TAM分泌因子），使CAR-T仅在肿瘤内被“激活”，实现真正意义上的空间精准治疗。

痛点：实验室到病床的三大鸿沟

毒性管理困境：  当前多数“装甲化”策略（尤其细胞因子分泌型）虽提升效力，但同步降低了毒性阈值（图3），未真正拓宽治疗窗（Therapeutic Index）。亟需开发可调控开关（如药物诱导型启动子、安全开关caspase-9）和更精准的靶向递送（如肿瘤特异性启动子驱动装甲基因）。

图3. CAR-T 细胞疗法的治疗指数。尽管由于其独特的药代动力学特征，CAR 细胞的剂量-反应关系与小分子药物或抗体药物有所不同，但它们的安全性和有效性同样受限于一个治疗窗口。在实体瘤中，使用未武装的 CAR-T 细胞进行治疗可能需要高剂量才能有效，此时靶向肿瘤外的毒性或细胞因子释放综合征（CRS）就会成为剂量限制因素（蓝色线条）。本文所回顾的大多数临床前开发中的武装策略都侧重于增强 CAR-T 细胞对抗实体瘤的疗效。然而，尽管这些研究表明，武装后的 CAR-T 细胞在等效剂量下比未武装的同类细胞更有效，但目前仍不清楚哪些武装策略确实能提高 CAR-T 细胞产品的治疗指数（即导致毒性所需的剂量与产生治疗效果所需的剂量之比），而不仅仅是将剂量-疗效和剂量-毒性曲线向更低的 CAR-T 细胞剂量方向移动。理想的武装策略应降低达到治疗效果所需的剂量。其疗效保持不变，而导致毒性的 CAR-T 细胞剂量却有所增加，因此使装甲型 CAR-T 细胞相对于非装甲型 CAR-T 细胞的治疗指数得到了提升。

TME异质性壁垒：  不同癌种、甚至同一患者不同病灶的TME架构（如血管密度、ECM硬度、主导抑制细胞）差异巨大（图1）。“一刀切”策略注定失败。必须走向基于多组学（单细胞测序、空间转录组、代谢组）的TME分型，并匹配个性化干预方案（如高Treg者用CCR8拮抗剂，高纤维化者用LOX抑制剂）。

临床转化滞后：  尽管数百种TME靶向策略在小鼠模型中有效，但进入临床试验者极少。根本原因在于：  • 小鼠模型无法模拟人类CAR-T相关毒性，如细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、靶标阳性/肿瘤外靶向；  • 缺乏可靠的动态生物标志物（如影像组学监测血管正常化、液体活检评估MDSC动态）指导联合用药时机与剂量；  • 需建立标准化TME评估平台，使临床医生能像读病理报告一样解读“TME报告”。

CAR-T免疫治疗的下一个前沿，在于攻克肿瘤微环境所设下的重重障碍。这不仅是技术挑战，更是范式革命——从将CAR-T视为“武器”，升级为设计一套能感知、适应、改造并最终征服敌方生态系统的智能生命体。其成功将彻底改写实体瘤治疗格局，迈向真正的“治愈”。

Lamplugh,Zachary L et al. “Microenvironmental regulation of solid tumour resistance to CAR T cell therapy.” Nature reviews. Immunology, 10.1038/s41577-025-01229-3. 14 Oct. 2025, doi:10.1038/s41577-025-01229-3.