Nature综述：应对炎症性肠病药物开发的复杂性

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，它是一种复杂的、异质的、免疫介导的炎症性疾病，具有多因素致病机制。尽管在这一领域已有治疗进展，但单一抗体单克隆药物和小分子药物都已达到疗效天花板。因此，亟需寻找新的靶点，并且开发伴随生物标志物以选择有效应答者。在本文中，我们探讨了如何利用机器学习和生物工程的进展，在临床前阶段应对高淘汰率的问题。对于进入临床试验的新药物，我们分析了影响其进展的因素，尤其是IBD临床试验招募的下降，并评估了如何通过创新的方法，如重新设计试验、统一终点以及将数字技术融入临床试验，来解决这一问题。在药物开发的每一个阶段抓住机会，可能会带来逐步的进展，从而推动更有效疗法的实现。

21世纪，IBD已发展为全球健康问题。流行病学研究指出，发展中国家面临着疾病负担，新兴工业化国家的发病率加速，而发达国家的复合患病率也在上升。这一趋势是由发病率与死亡率之间的不一致驱动的；IBD是一种终生性且不可治愈的疾病，但其死亡率相对较低。为了减轻全球医疗系统的负担，需要聚焦于疾病预防和疾病清除的多方面创新。

IBD由两种广泛且高度异质的疾病构成：溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其特征为腹泻、腹痛、出血等肠外表现。若治疗不充分，它们可能导致肠道逐渐损伤及相关的身体和心理并发症。通常，患者需要长期使用免疫抑制药物来缓解肠道黏膜的免疫失衡。IBD的治疗领域已取得显著进展：从20世纪初期的高度实验性治疗策略，到21世纪初期的多种靶向抗细胞因子和抗白细胞迁移剂。药物发现经历了从偶然的表型突破到全面且成熟的筛选及严格测试新化合物的程序。毫无疑问，过去20年间最显著的发展是单克隆抗体的引入、低成本生物类似药的出现，以及新型小分子抑制剂的涌现，这些药物旨在靶向由炎症细胞产生的可溶性介质。

尽管取得了这些进展，大多数IBD患者仍无法通过现有药物实现持久的疾病缓解，因为这些药物缺乏精准性，且具有较高的失败率和耐药性。推动解决这些未满足需求的普遍兴趣受到药物开发过程缓慢和低效的制约。

尽管IBD治疗管线看似丰富且充满前景，临床试验网站（ClinicalTrials.gov）上有超过700项注册研究在寻找参与者，但从药物进入I期临床试验到获批的累计成功概率仅为15%。在考虑到失败的临床试验成本后，将新药推向市场所需的平均研发投资估计为13亿美元。对于竞争相似患者群体的IBD临床试验，招募人数的下降令人担忧，现如今通常每个试验点每年招募的患者不到一名。如此激烈的竞争使得50%的IBD临床试验未能达到招募目标，20%的试验被提前终止。这些失败所带来的财务损失扼杀了创新和进展，并可能导致最终上市的治疗药物成本上升。

当前IBD药物开发中的挑战

基础和转化科学的技术进步使我们对免疫病理学有了更深入的了解，这推动了IBD治疗药物的开发。美国食品药品监督管理局（FDA）和/或欧洲药品管理局（EMA）已批准多种先进疗法，涵盖多个药物类别，用于治疗中重度IBD（见表1）。此外，一些有前景的疗法正在开发的高级阶段（见表2）。然而，每种药物类别都存在一些局限性，包括抗肿瘤坏死因子药物的免疫原性和严重感染风险，JAK抑制剂的带状疱疹感染、心血管事件和癌症风险，以及S1PR调节剂的心脏传导缺陷和黄斑水肿风险（见表1）。

表1 经 EMA 和/或 FDA 许可IBD先进疗法概述

成功的药物发现依赖于识别那些在疾病中发挥因果作用并且能够接受药理学干预的分子靶点。IBD治疗的主力药物——抗细胞因子治疗，主要是为了减弱具有不断变化表达谱的特定细胞因子的下游作用。然而，抑制免疫系统特定组成部分的方法尚未突破当前治疗瓶颈，无法提供持久的缓解。双重先进疗法的日益应用使得可以靶向更广泛的细胞因子，并为控制治疗难治性疾病带来了某种程度的乐观，尽管这一领域仍亟需更多研究。IBD的致病机制特征是多条细胞途径的失调，其复杂性远未解码。未确定的遗传和环境因素为药物开发提供了一个动态的靶点。此外，治疗的复杂性还受到IBD自然病程的不可预测性以及IBD治疗可能改变炎症肠道内先天和适应性免疫细胞的细胞表型和组成的影响。尽管全基因组关联研究已识别出250多个IBD风险位点，并揭示了许多疾病生物学的方面，但这些发现尚未转化为治疗方案。同样，过去十年来IBD肠道微生物群失调的研究取得了大量进展，但由于其组成受到多种环境和非环境因素的高度影响，目前尚未出现可重复的微生物标记或有针对性的治疗方法。

这些挑战突显IBD的深刻且多层次的复杂性，也解释了为何缺乏能够预测治疗反应的生物标志物。

大约96%的药物未能通过早期开发阶段的筛选。新机制的药物作用和以前未被药物化的靶点，以及病因不明确的疾病面临着最高的失败率。无法克服在先导化合物优化和临床前测试阶段之间的挑战，尤其是证明靶点结合和展示具有可接受毒性的疗效，是大多数药物在这一阶段被终止的最常见原因。正如之前所描述的，“成功的药物发现就像在化学和生物学的沙漠中找到安全性和疗效的绿洲。

目前用于临床前IBD研究的主流模型存在一些局限性。二维细胞模型在IBD药物发现中具有许多已建立的应用价值。这些模型包括Caco-2细胞系，通常作为肠上皮屏障的模型。然而，这种单细胞模型的局限性在于缺乏人类上皮中存在的其他细胞类型。

小鼠实验模型显示出类似UC和CD的免疫病理特征，已被广泛用于帮助病理生理学的理解，识别可作为药物靶点的分子。尽管这些模型已经被利用多年，有助于药物开发，但它们无法完全重现人类疾病中所见的复杂过程。

两种常用的化学诱导性结肠炎小鼠模型，分别用于UC和CD的研究，分别是葡聚糖硫酸钠（DSS）模型和2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导模型。两者都需要仔细控制多种因素，包括使用的分子量/剂量、治疗持续时间和物种的遗传易感性，这可能导致较长的优化周期。基因工程小鼠模型或自发突变模型受肠道微生物群的影响，并受到可变的疾病渗透率和延迟的疾病发作的限制，这增加了成本和研究周期。综上所述，这些局限性可能影响实验通量和规模化。

临床试验项目正面临越来越大的压力，难以应对大量新兴化合物的安全性、耐受性和疗效测试需求。许多瓶颈负面影响了IBD治疗药物的开发，并导致了相当大的延迟。药物高失败率总体上要求必须采取措施，能够快速推进有前景的药物开发，并迅速终止无效和不安全药物的开发。以下将讨论一些威胁新IBD治疗方法开发的障碍和不足之处。

招募下降：在过去20年中，新型疗法的激增导致全球IBD试验数量呈20倍增长，竞争相似特征的患者群体。这一变化伴随着每个试验地点每月招募的患者数量显著减少，UC从0.32降至0.13，CD从0.65降至0.1。随着临床试验复杂性的增加，需要更大的患者群体以达到所需的统计学效能；通常，进行关键性的III期临床试验需要500-600个试验地点来招募患者。这反过来导致不必要的延误、试验成本的增加以及后续的报销成本，并且使得五分之一的潜在可行药物试验被过早终止。

试验设计和终点：在过去二十年中，IBD试验设计未能适应当前日益明显的低效问题，这些问题源自一个过度负担且资源不足的系统。入选标准复杂，伴随着前期药物的洗脱延迟、需要多次视频记录的内镜检查程序，以及要求患者提供大量数据，这些因素延长了研究访问时间，并削弱了患者和研究人员的积极性。II期临床试验仍然表现为III期研究的小型版本，采用相似的研究设计和终点。虽然这种方法可以促进向III期临床试验的过渡，并有助于估算效应大小和样本量计算，但它导致大多数安慰剂对照的IBD临床试验因药物疗效率被高估而样本量不足。

临床试验需要临床相关且经过验证的终点，这些终点必须可靠、对治疗有反应且易于达成。对于IBD，它导致深刻的身体和心理社会疾病负担，试验终点已经发展为多目标的，并结合症状、内镜和组织学数据来评估粘膜愈合，而粘膜愈合与减少类固醇使用、住院和手术需求相关。对于溃疡性结肠炎，粘膜炎症影响直肠并不同程度地向近端扩展。活动性疾病的典型症状包括直肠出血、腹泻和急迫感，并且由于病变位于远端，通常更容易与功能性肠道疾病区分。对于克罗恩病，其倾向于影响末端回肠，症状通常较为非特异性，包括腹泻、腹痛和体重减轻。因此，用于评估药物疗效的基于主观症状的指标，特别是对于克罗恩病，已受到批评，因为这些指标可能无法准确评估患者的疾病负担，也无法区分炎症性与非炎症性疾病，这增加了安慰剂效应并需要更大的临床试验队列。类似地，评估疾病活动性的客观内镜检查在克罗恩病中比在溃疡性结肠炎中有更多的局限性，因为溃疡性结肠炎较容易访问并采样远端结肠，而克罗恩病则只考虑回盲部炎症，并未考虑狭窄或穿透性并发症。因此，使用影像学手段来评估疾病活动性可能有助于评估疾病的严重程度和范围。

III期失败：大约50%的药物能够成功从II期过渡到III期试验，在自身免疫和炎症性疾病领域，这一比例降至25%。由于关键性III期试验的财务成本和资源消耗远高于其他阶段，因此，决定是否推进试验开发计划时，必须基于稳健的II期数据。

未被充分关注的患者群体：尽管IBD患者群体高度异质化，临床试验仍然沿用已建立的试验框架，采用“专药专病”的方法。

药物开发试验一直集中在非复杂性IBD上，许多患者亚群体，特别是那些在疾病严重程度和年龄谱系两端的群体，常常被忽视且研究较少。这些患者可以说是最需要治疗的群体，包括急性重度溃疡性结肠炎、狭窄型、瘘管型或肛周型克罗恩病患者、曾经接受过肠道手术的患者以及多药耐药的IBD患者。

克罗恩病比溃疡性结肠炎更容易引发并发症，主要由于狭窄、瘘管和腹腔脓肿的发生，约50%到80%的患者在其一生中需要接受手术治疗。患有肛周克罗恩病相关瘘管的患者常因反复脓肿而遭受显著的发病率，但目前可用的治疗方法在长期愈合方面效果较差。约10%的克罗恩病患者会出现上消化道受累，这通常与更为侵袭性的疾病表型相关。尽管如此，溃疡性结肠炎的治疗管线更广泛且更多样（见表1和表2）。这可能是由于溃疡性结肠炎的终点更为明确，且与克罗恩病相比，评估粘膜疾病活动更为客观和容易，正如前文所述。

表2 正在临床开发中的IBD先进疗法

目前，IBD的药物开发项目缺乏种族多样性，并且基于年龄将患者排除在外。鉴于炎症性肠病在西方以外地区的发病率不断上升，临床试验中种族差异显著且少数族裔的比例较低的问题亟需解决。在一项对超过24,000名患者的系统性回顾中，这些患者来自60年的II期、III期及开放标签延续试验（1960–2020年），其中超过40%和80%的试验未报告种族和民族信息。

由于资格标准的限制，年长的IBD患者的研究较少，65岁以上的患者仅占临床试验的5%，这一问题尤为突出，考虑到IBD在老年人群中的发病率和患病率日益增加。需要注意的是，随着年龄的增长，药代动力学存在差异，例如肝脏或肾脏功能的改变，或其他可能排除这些患者参加早期试验的共病情况。这意味着该年龄组中IBD治疗的安全性（以及有效性）尚未确定。

对于儿科患者，大多数IBD药物是非标使用的，因为只有两种先进疗法——英夫利昔单抗和阿达木单抗——已获批准用于儿童。与成人相比，儿童起病的IBD通常表现为更广泛的疾病和更早的进展，并可能影响身体生长。欧洲联盟和英国的儿科研究计划，以及美国的初始儿科研究计划，都是监管机构要求的，以确保通过研究获得必要的数据以支持药品的授权。这些计划在IBD中经常被推迟，允许申请者将药物在儿童中的开发推迟，直到有足够的数据表明在成人中的有效性和安全性。存在的障碍包括，例如，成人数据的出现需要反复修订儿科研究计划/初始儿科研究计划，临床试验的招募缓慢以及非标药物使用导致无法进入试验。平均而言，新IBD药物在成人和儿童之间的授权存在不可接受的7年差距。

缺乏以患者为中心的临床试验。越来越多的人认识到并理解到，患者应当参与临床试验的设计和实施，研究应当是“与”患者共同进行，而不是“对”患者、"在"患者身上或“关于”患者进行。然而，这种方法尚未得到普遍采用，缺乏以患者为中心的IBD临床试验使患者参与的积极性降低。

一个重要的患者关注点是被随机分配到安慰剂组，尽管已有多种有效治疗选择，安慰剂组仍是监管要求的一部分。FDA和EMA的指南规定，在注册试验中，如果伦理上可行且可执行，必须包含安慰剂组。将活动期IBD患者随机分配到安慰剂组的前景不具吸引力，这会阻碍入组，促进退出，并可能导致疾病进展及并发症的发生。

试验方案的不便和缺乏以患者为中心的终点评估是患者的主要关注点。入组试验对患者来说是一项负担，大多数IBD试验方案要求患者亲自到诊所进行筛查、同意、干预和结果评估。新冠疫情带来的数字技术应用机会在其他领域取得了成功，但在IBD试验中未得到广泛采用，导致患者被束缚于严格的时间表，打乱了日常生活。目前，以患者为中心的目标与药物疗效评估的终点评估尚不匹配，且未考虑对患者生活质量影响最大的因素，如急迫感、疲劳、饮食和营养、性生活影响等。缺乏经过验证的非侵入性疾病活动标志物，因此需要反复进行侵入性内镜检查，这对患者来说是不可接受的。

利用机会加速IBD药物开发

在IBD药物发现和开发的每个阶段，都有许多可以利用的机会和策略，以优化和转变这一过程（见图1）。这些策略包括应用人工智能（AI）和系统生物学方法进行靶点发现，以及整合类器官技术，以补充现有的药物测试临床前模型。此外，还将讨论一些提高临床试验阶段效率和多样性的策略。

图1 IBD药物开发的挑战与机遇

人工智能推动IBD药物发现和开发

人工智能具有显著潜力，可以转变IBD药物发现和开发项目。机器学习和神经网络已在多个阶段应用多年。任何药物开发项目的首要且关键的阶段是通过建立靶点与疾病之间的因果关系，识别和验证治疗靶点。将人工智能纳入系统生物学方法，利用大数据进行处理和预测，有潜力为病理生理尚不完全理解的疾病识别新的治疗靶点。对于潜在靶点，可以使用自动化文本挖掘工具搜索电子医学数据库，寻找已报告的基因-疾病、药物-疾病和药物-靶点关联。计算工具可以应用于基于蛋白质的形状、大小和表面结构特征，可靠地预测药物与蛋白质的结合能力。

一旦选定了感兴趣的治疗靶点，通常会通过计算筛选非常大的虚拟化合物库，以帮助识别适合在体外检测中筛选的化合物。深度学习模型可以加速这一过程，同时还可以结合合成规划功能，以确保能快速获取或合成命中的化合物。

除了药物发现，人工智能还可以应用于IBD开发管道的其他方面。机器学习可以用来增强现有临床试验终点或引入新的临床试验终点。例如，基于计算机断层扫描的影像组学模型已被用于量化克罗恩病患者的纤维狭窄程度，并且优于放射科医生进行的视觉解读。同样，半自动化的图像分析系统已被用于评估小肠的结构损伤，使用如肠壁厚度和腔道直径等多个参数。许多研究已经证明了人工智能在IBD内镜检查中的潜力，能够减少观察者间的变异性，并加速临床试验中的疾病评估和评分。同样，人工智能也可用于评估IBD中的组织学性炎症活动，目前这一评估是由病理学家完成的。然而，尽管这些机器学习工具已展示出较强的诊断性能，能够检测并分级疾病活动，但它们尚未准备好广泛应用于临床实践。此外，大多数IBD中的人工智能影像预测模型表现出较高的偏倚风险，部分原因在于缺乏关于所需最少人工注释员数量或其专业水平的指导。对于组织学，目前已验证的唯一工具基于粘膜中性粒细胞的存在与否提供一个二元评分，这与现有的手工制定的多个分级评分相比具有一定的局限性。当前限制人工智能在临床IBD环境中应用的其他实际问题包括无法检测异型增生，这在IBD患者中因异型增生和肿瘤发生的风险增加而具有关键重要性，以及需要数字化扫描的活检，尽管这种做法正在增加，但尚未广泛执行。

人工智能算法的进展，特别是在深度学习领域，加上计算硬件的提升和大数据的广泛获取，推动了越来越多的公司将注意力转向人工智能。首批通过人工智能衍生的药物进入临床试验，为那些治疗选择有限的疾病带来了新的希望。

系统生物学方法。从高通量组学、下一代测序、临床试验、医疗数据库及其他数据存储库生成的庞大且多样的数据量，给药物发现带来了障碍。尽管系统生物学方法在IBD中的应用正在逐步增加，但其进展明显落后于肿瘤学。因此，许多处理组学数据的计算工具是为癌症而开发的，而非针对更复杂的免疫介导的炎症性疾病，因此可能无法完全代表IBD的特征。有效的系统生物学方法在IBD中的应用需要获得高质量的生物样本，并配备完整的纵向临床元数据——这种方法现在IBD临床试验中得到了越来越广泛的应用。现有多种生物信息学工具可用于可视化分子相互作用网络，这些工具可以将临床数据与IBD组学数据进行整合。

从广义上讲，系统生物学方法在IBD药物发现与开发中具有巨大的潜力。首先，它有可能揭示主要的病理生理驱动因素，从而识别新的靶点，进行进一步的体外或体内功能测试。其次，这种方法能够识别已批准药物的新治疗作用，可能通过重新定位和再开发这些药物用于IBD治疗，从而缩短开发周期，快速进入II期临床试验。第三，系统生物学方法可能有助于发现可靠且可重复的遗传或蛋白质组生物标志物，用于预测治疗反应，这些标志物可以根据患者的分子特征进行分组，从而加速药物开发试验。最后，也许是最大的希望之一，基于机器学习指导的系统生物学方法，结合整合组学，能够识别常见的分子共性，从而根据IBD的疾病亚型和治疗反应对患者进行分层。分子或细胞签名可以在一定程度上帮助弥合现有的基础转化差距，朝着精准医学迈出一步。

在IBD及整体医疗领域，大数据的应用仍处于起步阶段。在大数据方法能够为药物发现管道带来实质性改进之前，需要解决几个与临床数据相关的广泛挑战。首先，医疗记录的碎片化和标准化不足使得在汇总和分析数据集时遇到困难。其次，数据可获取性以及与医疗数据集的敏感性相关的隐私和安全问题存在伦理和法律约束。最后，具有潜力的计算工具需要经过严谨的临床和实验验证，才能被采纳。

二维细胞培养和小鼠IBD模型仍然是药物发现的关键工具，但它们存在诸多局限性。最近通过的FDA现代化法案2.0推动了这一进程，该法案不再强制要求动物实验，并扩大了监管部门接受的临床前模型范围。

类器官技术相比二维模型提供了更具生理相关性的研究环境，因为它由多种细胞类型组成，并试图重建其体内对应物的形态学、生理学和病理生理学。肠道类器官是自我组织的三维结构，在体外扩展，并来源于位于肠隐窝底部的多能干细胞。与动物模型相比，类器官在成本效益上提供了可扩展性的机会，同时具有均匀且可重复的特性。此外，类器官的一个重要优势是其对人类肠上皮的适用性，因为与动物相比，生物现象存在重要差异。患者来源的类器官（PDOs）越来越多地被用作生物医学工具进行高通量药物筛选；该过程快速，通常可在约12周内完成，具体取决于模型的复杂性。然而，在这一特定方面，PDOs也存在一些缺点。由于药物代谢和排泄是肝脏和肾脏的功能，使用肠道PDOs进行准确的安全性和毒性评估可能会受到限制。缺乏支持组织和血管系统也会影响药物运输、代谢物去除和药代动力学分析。肠道类器官的封闭腔道可能使药物的施用和去除实验操作变得困难。此外，培养基中的小分子抑制剂或生长因子可能会影响类器官的信号传导和药物反应。

有多个实例表明，经过良好表型和基因分型的PDOs已被用于研究IBD治疗。来自结肠和回肠的IBD PDOs及PDO衍生的单层细胞已被用于模拟上皮屏障生成、细胞因子诱导的屏障破坏以及使用JAK抑制剂进行疾病预防。类似地，已在克罗恩病PDOs中证明了使用类固醇恢复上皮通透性。最近，报告了一个大型前瞻性类器官生物样本库，该库来源于不同疾病表型的克罗恩病患者。尽管存在临床异质性，这些PDOs的表型-转录组-基因组聚焦于两种不同的分子分类，并实现了能够逆转亚型特异性表型的药物筛选。

微生物与免疫细胞共培养结合生物工程技术的多项进展，使得构建复杂的胃肠道类器官成为可能，从而研究其相互作用及可药物化靶点。一个例子是器官芯片技术，它能够控制细胞微环境并维持组织特异性功能，以更好地再现复杂疾病中的过程。已有多个肠道芯片系统被开发出来，用于创建模拟肠道炎症状态的模型。通过加入血管系统和微流控系统，可以进一步增加模型的复杂性。后者的目标是模拟腔内液体内容物和蠕动的存在，从而创建一个能够在与人类肠道更为相似的模型中进行通透性测试的环境。这些模型随后可以暴露于一系列促炎细胞因子中，以模拟功能障碍屏障状态的效应。在药物开发领域中使用类器官应当补充现有的策略，模型选择应根据研究假设、资源的可用性及所需的生理相关性程度来决定。

将组学技术与系统生物学方法结合，用以处理来自类器官的大规模数据几乎肯定能加速开发。然而，这项技术在IBD中的潜在应用尚在探索初期，并且存在若干需要解决的缺点。这些问题包括协议间的异质性、每种细胞类型所需的优化、亚最佳的培养条件以及随着模型复杂性增加所需的日益增长的专业知识，这些因素共同作用可能会阻碍标准化和规模化。此外，关于PDO模型在多大程度上能够保持其促炎致病特征以及外源性/环境因素的影响仍然存在疑问。最后，这些模型需要通过行业和监管机构的标准进行验证，才能按照描述的方式使用。尽管如此，这些概念验证研究突显了PDOs可能成为临床前研究的强大平台，并为IBD精准医学提供了一个重要的入口。

新颖的试验设计成为IBD社区讨论的主题已有几年，旨在优化药物开发过程。创新的方法通过重新评估和重新构建当前的范式，可能通过降低成本和减少招募及维持大规模患者队列的需求来解决效率低下的问题（见图2）。重要的是，要在快速的节奏下实现对不断增长的研发中研究性化合物的无缝测试，以便为III期药物试验做出“继续/停止”的决策。

图2 创新研究设计提高IBD药物效率发展

I期–II期阶段的策略：为了加快开发进程并降低相关成本，可以考虑将Ib期和IIa期试验合并。这允许在“剂量扩展队列”中整合确定最大耐受剂量、评估安全性和疗效的过程。另一种发展中的方法是早期将活跃病程的IBD患者引入I期研究，集中关注药效学变量，如靶点结合和血液和/或组织中的生物标志物。这一过程之后过渡到一个较小的患者队列开放标签II期研究，以评估更客观的疗效终点，如内镜检查；这种“快速成功，快速失败”的方法在肿瘤学中已被有效应用，但在胃肠学领域尚未普及。

II期创新临床试验设计：临床试验需要对患者具有吸引力。采用不对称随机化，优先考虑研究药物，并可以选择是否使用已批准药物作为内控组，以减少安慰剂的暴露。

在IBD的药物开发试验中，通常使用频率学方法并结合现代数据进行设计和分析。统计学方法的进展以及贝叶斯方法的应用使得可以采用替代的研究设计，允许考虑之前生成的数据。利用外部数据合成控制组或增强现有控制组，已被EMA和FDA越来越多地认可，并促成了多个药物的批准。以往IBD临床试验中匹配良好的患者数据可供利用，这些数据可以转化为先验分布，与同期获得的数据结合，最终得到后验分布，从中推导出概率，进而进行比较。在IBD研究中，已成功使用外部对照的例子有很多。比如，单臂IIa期TUSCANY研究，针对TL1A单克隆抗体，成功展示了其对“借用的”安慰剂对照组的疗效，支持其作为溃疡性结肠炎潜在治疗药物的进一步开发。外部数据也被从成人试验外推至儿童试验，以显示阿达木单抗治疗溃疡性结肠炎的疗效，因为缺乏安慰剂组的接受度导致了试验招募困难。最后，外部数据还被用于无效性分析。在抗IL-17药物塞克珠单抗的II期研究中，使用了超过600名历史安慰剂患者的数据与仅59名克罗恩病患者的数据对比，证明其疗效较差，从而合理地提前终止了药物开发。尽管外部对照不足以取代随机试验，但它们为快速解决关键研究问题提供了一种折衷方案，能够减少患者数量并降低成本。

使用主协议的临床试验被提议作为另一种创新方法，用于解决IBD药物开发中的关键节点，同时避免前述的招募挑战。主协议是一系列协调文件，通过一系列子研究协调对多种疗法的评估，并已被证明通过同时研究多个假设加速药物开发。基于主协议的研究可以在一种疾病类型中测试多种疗法的安全性和疗效（伞形试验），或在几种疾病或疾病亚型中进行测试（篮形试验），或者通过共享这两种设计的元素，允许在没有明确试验完成日期的情况下持续测试各种药物（平台试验）。使用主协议的试验的一个关键特点是，可以在预定的中期分析结果的基础上进行预设的适应性调整，改变试验的进程。

采用主协议的研究，尤其是平台试验的一个优势是，它们允许同时或顺序地测试新化合物，帮助早期发现疗效信号和剂量-反应关系。通过预先定义的适应性（通常在模拟中经过严格测试）提高了药物开发的灵活性和效率，这些适应性允许在中期分析中根据疗效、安全性或无效性终止干预，而不是等到试验结束时。对照组可以共享数据，跨所有组进行数据利用，从而最大限度地减少安慰剂暴露。一个关键的操作性优势是，初始的同意书签署和筛选过程是统一的；受试者被筛选进入一个包含多个试验的试验平台，并签署一份同意书，之后如果需要，还会根据干预类型进行具体的筛选程序和同意书签署。适应性临床试验已在肿瘤学研究中成功应用，帮助加速了多个抗癌研究药物的识别和监管批准。I-SPY试验是这一领域的突破性研究之一，它针对局部晚期乳腺癌的辅助治疗进行的试验，至今已测试了来自多个赞助商的25种药物，最终导致了三种获批药物的诞生。此外，I-SPY还允许进行头对头药物研究——这在IBD中具有重要意义，有助于指导治疗定位。

在IBD中，使用主协议的临床试验正在慢慢兴起，但仍存在一些可能阻碍进展的限制因素。那些寻求设立此类试验的人需要确保有足够的资金来源，以覆盖如此复杂试验的高昂运营成本。其次，必须建立药物开发中所有相关利益方之间的合作关系，这通常涉及多个赞助商。另一个难点在于如何在较小的样本量下评估安全性，并且需要强大的统计学和方法学专业知识来控制误差——这通常需要一支熟悉使用主协议进行试验的统计学家和方法学家的团队。规划和协调还需要对现有试验基础设施进行彻底的改革，以确保治理和运营的集中化，并将药物开发的关键参与者汇集在一起，共同商定研究的各个要素。

改善试验多样性：有几种策略可以实际实施，以扭转临床试验招募率下降的趋势。为了更好地反映现实世界中的IBD患者群体，并减少筛选失败的比例，试验应放宽严格的资格标准，仅排除可能影响主要终点的因素。与患者的互动应旨在最大化临床研究的教育，并了解如何提高试验中的患者中心化。应增加种族多样性，以确保试验结果的全球适用性和普遍性。

最近的IBD临床试验已开始纳入以患者为中心的终点，例如粪便急迫感，并包括了以往代表性不足的群体，如18岁以下和75岁以上的患者。轻度至中度的溃疡性结肠炎和克罗恩病，虽然未达到需要强效免疫抑制治疗的阈值，但可能会带来较大的症状负担，通常被排除在试验之外。为填补这一治疗空白，应该考虑在标准化和验证疾病活动评估指标，并采取措施减轻较高安慰剂反应风险后，将这些患者纳入试验。

III期临床试验的修改：无缝设计结合了通常在不同试验中分别解决的单一试验目标，这是一种高效的方法，可以显著缩短开发时间并降低成本。例如，非戈替尼治疗溃疡性结肠炎的IIb/III期联合注册试验，使用了来自II期FITZROY研究中克罗恩病的有效剂量，以确定溃疡性结肠炎中最有效的剂量，并消除了空白区域，从而实现更快的审批。

III期试验中对于安慰剂组的监管要求可以通过两种主要的替代平行组试验设计来规避。首先，使用活性对照药物进行头对头优越性试验，这不仅有助于指导治疗的定位——这是IBD领域中的一个新兴领域，目前仅有三项优越性试验，并且治疗定位主要由间接证据指导。其次，非劣效性设计，将试验药物与活性治疗药物进行比较，通常还会评估除疗效之外的其他因素，如成本或给药便捷性。随着市场授权过程的推进，越来越多的非劣效性研究被开展，尤其是在生物类似药领域。非劣效性设计避免了围绕安慰剂的争议，可能更容易招募患者。然而，这类设计通常需要更大的样本量，要求设定监管部门接受的预设非劣效性边界，并且具有自身的方法学和统计学考虑，需进行仔细评估。

未满足的疾病人群：我们之前曾讨论过，需要更多专门的临床试验来评估那些被排除在监管批准的临床试验之外的IBD患者亚群的药物疗效。对于急性重度溃疡性结肠炎，有几种广泛的方法可以改善药物开发试验的实施和成功率。首先，这包括所有利益相关者之间达成共识，确定严重程度标准以决定患者的试验资格，并达成适当的试验终点共识。此外，考虑使用客观测量手段（包括内窥镜）前瞻性验证现有评分，以改善临床决策，并为在高危环境中进行试验招募争取时间。

对于赞助商而言，开发针对较少患者群体的药物或追求已获批准的IBD药物针对疾病亚型的审批并没有太大的商业诱因，因为可以使用非标药物。然而，这种情况正在开始发生变化。例如，抗白细胞迁移的维得利珠单抗最近获得了EMA批准用于治疗灰指甲。

利用数字技术解决方案：在冠状病毒大流行期间，技术在临床试验各个方面的数字化应用得到了加强，这场全球性的研究活动中断推动了这一进程。复杂的IBD试验方案仍然需要面对面咨询以满足大多数试验要求。几种技术手段可以被采用，以促进临床试验阶段的IBD药物开发，通过简化筛选和招募、远程咨询、试验药物的给药以及结果监测等过程。

现在，丰富临床数据的国家IBD患者注册系统的普及为通过远程筛查和数字邀请来增强招募提供了机会。基于网络的应用程序表明，这也可以在区域层面进行，从而增加患者参与IBD试验的机会。这些平台使医生能够轻松地将患者与所在地区的活跃试验匹配，并直接通知当地研究团队以帮助招募，而无需深入了解不断变化的试验环境。支持电子流程以获取知情同意的监管更新，不仅通过拓宽地理范围降低了研究人员的障碍，还减少了可能因活动性疾病受到限制的患者的障碍。例如，在英国，62%的临床试验单位现在至少有一个试验采用了电子同意。

监管批准：获取全面的安全性和疗效数据以支持市场授权申请可能需要数年的时间。此后，由全球两大监管机构——FDA和EMA进行的药物档案评估，通常还需要约12个月的时间，特别是对于IBD的先进疗法。对于儿童和青少年来说，在成人批准之后会有较长的间隔延迟，导致高频的非标签使用。最近一次多方利益相关者会议中提出了加速儿童IBD药物研发的多个行动点。这些包括，例如，在成人市场授权之前提前开始试验（理想情况下在二期临床试验完成后立即开始），设计能够促进成人数据外推的新型试验，扩大青少年群体的入组范围以参与成人试验，以及避免过于复杂的试验方案，这些方案会对儿童及其护理人员造成负担，例如频繁的现场访问和频繁的生物样本采集。

对于中重度IBD，治疗选择的不断增加尚未带来变革性的疗效，许多未解决的需求仍然存在。IBD的药物发现和开发结构面临诸多挑战。机器学习和神经网络在制药行业中的广泛应用，无论是在药物化学还是系统生物学方面，都有可能识别新的治疗诊断靶点，并快速推动先导分子通过临床前阶段。通过利用组织工程领域的最新进展，生成类器官或器官芯片平台，以补充现有的临床前模型，有望降低早期药物开发中的淘汰率。

正如我们在本观点中提到的，IBD未来的治疗格局可能会从基于表型相似但生物学异质性较大的群体的临床驱动治疗选择，转向一种基于机器学习引导的治疗方法，根据患者的分子表型进行治疗。通过推导IBD中共享的分子模式，可能会实现更精细的分类和机制性理解，从而识别关键节点。在IBD中整合和应用大数据的分析方法，有望更好地进行疾病异质性的分层，提高成本效益，并缩短药物发现和开发周期。用于探究纵向、高质量患者来源组学数据集的模型，也为发现治疗生物标志物提供了希望，这将彻底改变药物开发，并为如何将已批准的治疗方案提供给患者提供指导。

为了提高临床试验的效率，需要对试验进行改进，以纳入能够反映现实世界IBD群体多样性和突出未满足需求的患者。创新的试验设计可能能够快速解决关键研究问题，且所需患者数量更少，成本更低。在这方面，一个重要的考虑因素是采用基于主协议的研究，如适应性平台试验，这些试验已经加速了肿瘤学和传染病领域的药物开发。数字化临床试验基础设施的各个组件将有助于现代化IBD试验中的陈旧流程。为了使这些变化成功，学术界、制药行业和监管机构之间需要进行重大协作。

Sailish Honap et al., Nature Review Drug Discovery, 2024 July (23):546, Navigating the complexities of drug development for inflammatory bowel disease.

https://doi.org/10.1038/s41573-024-00953-0