ALC-0315，辉瑞/BioNTech新冠mRNA疫苗中的”核心引擎”关于ALC-0315的理化性质

ALC-0315的IUPAC系统命名为6-[6-(2-hexyldecanoyloxy)hexyl-(4-hydroxybutyl)amino]hexyl 2-hexyldecanoate，分子式C48H95NO5，分子量766.27 Da。从分子拓扑学拆解来看，它由三个功能模块构成：C端是两条支链的2-己基癸酰基疏水尾链，这种”鱼骨状”的支链结构能有效降低脂质的相变温度，赋予LNP膜在低温下更好的流动性，同时增加膜的无序度以促进内体逃逸；中间是一个含叔胺的氨基甲酸酯连接臂，其中的叔胺基团构成了可电离的阳离子头基，而氨基甲酸酯键则提供了潜在的生物降解位点；连接臂末端的4-羟基丁基则进一步调节了分子的亲水-疏水平衡。这种”支链疏水尾-可降解连接臂-可电离头基”的设计，是第二代可电离脂质的杰出代表。

ALC-0315最核心的理化特征在于其pKa值的精妙调控，通常在6.2-6.4区间。这一设计使其在生理pH（7.4）下呈电中性，最大限度地减少了与血液中带负电的血清蛋白的非特异性结合，从而降低了系统毒性并延长了循环时间；而在酸性的内体环境（pH≈5.5-6.0）中，叔胺头基迅速质子化带正电，不仅能与mRNA的磷酸骨架紧密结合，还能通过”质子海绵效应”或破坏内体膜稳定性，高效促进mRNA的胞质释放。与早期的阳离子脂质相比，ALC-0315的这种pH响应性”开关”机制，完美平衡了递送效率与生物安全性。

在Pfizer/BioNTech的Comirnaty® mRNA疫苗的四组分LNP配方中，ALC-0315扮演着”功能核心”的角色，直接负责mRNA的包封、保护和细胞内递送。它与胆固醇（膜稳定性）、DSPC（结构支撑）和ALC-0159（PEG化脂质，提供隐身效果）协同作用。其中，ALC-0315与mRNA的N/P比（氮磷比）是决定LNP粒径、包封率和转染效率的关键参数。其支链疏水尾链的设计，相比直链脂质，能更有效地扰乱内体膜，这是其高效递送的结构基础。

从制剂工艺角度看，ALC-0315在室温下呈液态（密度0.919±0.06 g/cm³），这一物理性状使其在微流控混合工艺中具有极佳的流动性，能与固态的胆固醇和DSPC形成均一的有机相，确保快速混合时形成粒径均一、分散性好的LNP。其99.90%的高纯度规格对于保证疫苗批次间的一致性至关重要。储存方面，由于其分子中含有不饱和键和叔胺基团，对光和氧较为敏感，因此必须在4℃避光条件下保存，以防止氧化降解导致递送效率下降。

综上，ALC-0315的价值在于其通过支链设计和pKa工程，实现了高效递送与低毒性的完美统一。作为全球首款获批mRNA疫苗的核心组分，它不仅证明了可电离脂质在预防性疫苗领域的巨大潜力，也为后续的治疗性mRNA药物开发树立了标杆。材料已就位，舞台已搭好，剩下的就看研究者如何演绎精彩的”基因大戏”了。

【产品说明】

• 产品全称：ALC-0315（6-[6-(2-hexyldecanoyloxy)hexyl-(4-hydroxybutyl)amino]hexyl 2-hexyldecanoate）

• CAS号：2036272-55-4

• 分子式：C48H95NO5

• 分子量：766.27

• 纯度：99.90%

• 性状：液体（密度：0.919±0.06 g/cm³）

• 颜色：Colorless to light yellow

• 储存条件：4°C, protect from light

• 生物活性：ALC-0315 是一种可电离的氨基脂质，负责 mRNA 压缩，帮助 mRNA 的细胞传递和胞质释放。ALC-0315 可作为脂质纳米粒 (LNP) 运载工具的组分之一。脂质纳米粒已经用于 mRNA (COVID-19) 疫苗的研究。

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备注：

本品为科研试剂，不能用于临床验证或人体治疗。