Nature综述：肿瘤药物开发中的创新靶点

新靶点的发现往往能够催生出极为成功的抗癌药物类别。例如，PD-(L)1抑制剂（其首创新药帕博利珠单抗于2014年获批，目前全球上市的该类药物已达十几种）在2024年的全球市场销售额超过550亿美元，几乎占整个肿瘤药物市场的五分之一。

为探究肿瘤药物研发（R&D）在多大程度上聚焦于新靶点，本文对在研候选药物和自2011年以来获批药物所针对的靶点进行了分析。本文将“首创分子”定义为尚无获批肿瘤适应症药物的药物靶点。分析表明，大多数处于研发后期的肿瘤药物并未涉及新靶点，且潜在首创分子的比例通常随研发阶段推进而下降。

基于Global Data药物销售与共识预测数据库的分析显示，2024年首创药物在肿瘤药物总销售中占比41%，全球销售额达1190亿美元，而这类药物仅占市场上所有肿瘤药物的31%。这表明首创药物在商业逻辑上是成功的。

药物靶点的新颖性通常随研发阶段的推进而减少

在肿瘤药物研发中，首创药物的比例在临床前阶段最高，达到57%（图1a）。进入临床阶段后，潜在首创分子的占比逐步下降：临床I期和II期的比例相近，分别为48%和49%；至临床III期则显著下降至34%；到注册前阶段，该比例进一步下降至25%。这一趋势反映出新靶点研发所伴随的高风险，许多候选药物在临床I期至III期的推进过程中，未能超越已有候选药物的竞争。

图1 肿瘤药物靶点的创新趋势

根据作用机制确定新药研发的目标

在针对新靶点开发药物时，企业必须确定最合适的研发模式。通常认为，企业及投资者为控制研发与投资项目中的风险，其策略往往倾向于：选择已成熟的研发模式来攻克新靶点，或是针对已经验证的成熟靶点探索全新的研发模式。

按作用机制对已获批的药物进行分析显示，针对新靶点开发的药物占比在10%到70%之间（图1b）。在两种最成熟的作用机制中，小分子药物和抗体类药物（不包括抗体药物偶联物：ADCs）分别有26%和32%针对新靶点。存在两个典型案例：目前已获批的细胞疗法中仅有10%针对新靶点，而获批的融合蛋白类药物中这一比例则高达70%。

在涵盖临床前阶段的在研药物管线中，针对新靶点开发的候选药物比例在不同作用机制中分布范围在40%到60%（图1c）。然而，有两类技术，ADC和细胞疗法，其研发管线中针对已有靶点的候选药物比例明显高于针对新靶点的比例。就ADC而言，这反映出研发者通常专注于已有的靶点。其逻辑在于，基于一个已知生物标志物且有上市药物的单克隆抗体疗法（如曲妥珠单抗（Herceptin））来构建新的ADC，通过优化其他关键成分（如连接子和细胞毒性载荷），是一条验证有效的、显著降低研发风险的路径。例如，靶向HER2的ADC药物恩美曲妥珠单抗（Kadcyla）和德曲妥珠单抗（Enhertu），正是这一策略的典型示范。

在研药物的分布并非均匀地覆盖各类新靶点。“同靶点同疗法”的竞争格局——即多家生物制药公司针对同一靶点开发机制相似的候选药物——通常在该靶点的首款药物获批之前便已形成。例如，针对CD137（亦称4-1BB）这一表达于活化免疫细胞表面的共刺激分子，目前共有42款抗体类药物处于I期至III期临床研发阶段（图2a）。这些候选药物包括12款单克隆抗体和30款多特异性抗体（含双特异性、三特异性及四特异性分子）。其中，双特异性抗体的开发策略尤为典型，其设计常采用 “一个成熟靶点 + 一个创新靶点”的组合逻辑，旨在通过同时干预两个通路产生协同效应。例如，Amivantamab同时靶向EGFR和MET；或是构建连接肿瘤细胞与免疫细胞的桥梁，例如Talquetamab通过结合GPRC5D与CD3来激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

图2 主要疗法中的热门肿瘤靶点

小分子药物领域中备受关注的新靶点之一是CDK2，目前有17款针对该靶点的药物处于临床试验阶段（图2b）。这反映了业界希望通过抑制CDK2来治疗携带CCNE1基因扩增的实体瘤，以及解决使用CDK4/6抑制剂（目前已有三款重磅药物上市）治疗乳腺癌后产生的获得性耐药问题。

尽管部分新靶点的候选药物在从早期向后期推进时遭遇挫折，但这并未阻碍另一些新靶点在临床早期吸引大量探索。例如，有22款针对CD47的候选药物处于I期临床阶段，其中超过半数是双特异性抗体，这一结构类型的占比优势，可能预示其相较于早期的单克隆抗体具有更高的临床成功潜力。

与其他治疗方式相比，针对新靶点开发的ADC在研数量相对较少（图2c）。这印证了前述的主流研发策略，即ADC的开发通常聚焦于已有成功单克隆抗体药物验证的成熟靶点（如HER2）。这一策略的主要例外是针对免疫检查点CD276分子（也叫B7-H3）的ADC研发，该领域共有12款候选药物，其中3款已进入临床III期试验。

尽管首创药物（First-in-class）能带来丰厚的商业回报，但开发第二类及第三类候选药物同样展现出显著的商业潜力。事实上，更广泛的适应症范围能够支撑一个容纳多款重磅药物的庞大市场。为此，一些公司致力于寻找新方法来挖掘已有靶点的价值，或采用全新的治疗方式，或在保持治疗方式不变的前提下，着力提升其临床疗效或安全性。首创药物的商业成功也并非必然，有时也会遭遇市场失利。以阿斯利康的首创EGFR抑制剂吉非替尼（Iressa）为例，其销售额峰值仅约4亿美元。随后，罗氏开发的第二代EGFR抑制剂厄洛替尼（Tarceva）实现了反超，销售额峰值超过15亿美元。而阿斯利康通过推出具有显著临床优势的第三代EGFR抑制剂奥希替尼（Tagrisso），重新夺回市场主导地位，其全球年销售额已突破60亿美元。

开发首创药物的竞赛也可能导致一连串失败的投资。近期的典型案例是TIGIT抑制剂的集体研发挫折。今年年初，有五种此类药物处于Ⅲ期临床试验中，覆盖多种癌症适应症，但后续均告失败。考虑到肿瘤药物临床开发的巨额成本，这些项目很可能已消耗了数十亿美元的研发投入。这种将资源过度集中于少数几个高优先级新靶点的研发模式，虽然吸引了大量资金，但其多数投入未能取得显著成果，而非用于推动更广泛、更具创新性的高风险、高回报探索。

Jack Cuthbertson et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2025 Dec, Trends in target novelty in oncology R&D.