《J Nanobiotechnology》综述：给免疫刹车精准上闸——纳米药如何重写PD-1/PD-L1自身免疫治疗规则【图解】

◆ 文献简介

重庆理工大学Gang Xiang团队在 Journal of Nanobiotechnology 发表系统综述，把"激动PD-1/PD-L1重建耐受"与"纳米载体精准递送"两条技术线拧成一股绳，逐一拆解聚合物纳米粒、脂质体/LNP、外泌体、仿生膜包被四大平台如何把检查点激动剂"送对地方、踩对力度"。

基本信息
论文题目：Nanomedicine targeting the PD-1/PD-L1 axis in autoimmune diseases: breaking conventional barriers to restore immune tolerance
DOI：10.1186/s12951-025-03766-4
发表期刊：Journal of Nanobiotechnology

图1 PD-1/PD-L1的分子地基：一只受体如何"放气"T细胞
先科普一句：PD-1（CD279）是I型跨膜受体，分子量50–55 kDa，属CD28家族（与CTLA-4约30%同源），胞内段握着ITIM与ITSM两段酪氨酸基序——ITSM是抑制功能的命门；近年还发现它能经跨膜域形成顺式二聚体，且含一段特有的脯氨酸富集基序可结合CD80/CD86。配体PD-L1（B7-H1）由IgV+IgC结构域组成，表达于抗原提呈细胞与部分组织细胞。信号链条在示意图上清晰可读：PD-L1结合PD-1→ITIM/ITSM磷酸化→招募带SH2结构域的磷酸酶SHP2→使PI3K上游分子去磷酸化→PI3K/AKT、RAS/MEK/ERK、ZAP70等TCR下游通路集体"放气"→T细胞增殖、细胞因子分泌与CTL分化被压住，外周耐受得以维持。翻译成白话：PD-1/PD-L1就是免疫系统的刹车踏板，天然负责让活化过头的T细胞"熄火休息"——这正是它被反向用于自身免疫病治疗的分子依据（图1）。

图2 Treg的维和作用：刹车不止一只脚
调节性T细胞（Treg，标志Foxp3）是免疫耐受的"维和部队"。示意图给出其双通道机制：一边通过PD-1/PD-L1通路削弱抗原提呈细胞的共刺激功能，间接给效应T细胞"降温"；一边分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子直接灭火。这张图提醒读者：纳米药物递送的终极读出，不是简单"杀死T细胞"，而是把Teff/Treg的比例重新扳回耐受一侧——后文几乎所有成功案例的共同终点都在这里（图2）。

图3 五种自免病，同一条轴的不同断点
疾病机制图把"刹车失灵"拆成病种特异版本：（A）轴本身——PD-1磷酸化-SHP2-TCR通路的抑制级联；（B）RA——滑膜T细胞PD-1显著上调而滑膜微环境PD-L1不足，抑制信号发不出去，自身反应性T细胞慢性活化、滑膜炎持续；PD-1缺陷小鼠关节炎发生率与严重度更高，重组PD-L1-Fc可缓解胶原诱导关节炎（CIA）；血清与滑液可溶性PD-1（sPD-1）升高提示耐受抵抗，是候选生物标志物；（C）MS——星形胶质细胞与小胶质细胞PD-L1上调，但浸润CD8⁺ T细胞中很多不表达PD-1，"配体有、受体缺"，中枢炎症迁延；IL-27经典型DC上调中枢PD-L1、FoxA1⁺ Treg结合PD-L1启动子等补偿机制正在被解析；（D）SLE——患者血清sPD-1/s-PD-L1升高而sPD-L2降低，单核细胞细胞因子调控性PD-L1缺陷解除对T细胞的抑制，TNF-α可修复狼疮单核细胞的PD-L1表达而TGF-β抑制正常单核细胞的PD-L1；CD3⁺ T细胞转染过表达PD-L1可改善狼疮肾炎；（E）IBD——结肠上皮或DC缺PD-L1，Th1/Th17扩增、IFN-γ/IL-17/TNF-α泛滥，Foxp3⁺ Treg诱导与稳定受损；同型逻辑还见于巨细胞动脉炎（血管DC的PD-L1丢失）与T1D（β细胞缺PD-L1/CD86，IFN-γ经JAK-STAT1/IRF1及STAT3-c-Myc/HIF-1α代谢重编程上调β细胞PD-L1，形成"免疫代谢恒温器"）。一张图五段拼图：不同疾病断在同一信号轴的不同位置，修复策略必须"因病配载体"（图3）。

图4 传统四大类疗法：能激动，但都"漏"
治疗现状图把常规武器分成四路：（A）PD-1激动单抗——Rosnilimab（ANB030）通过激活PD-1并清除PD-1高表达T细胞，已进入RA 2b期（NCT06041269）与UC 2期（NCT06127043）；peresolimab的RA 2期数据刊于NEJM，但300 mg组感染事件率24% vs 安慰剂12%，有人因足部细菌皮肤感染停药，鼻咽炎、胃肠炎等"悖论性炎症"亦有记录；双特异性激动剂ImmTAAI在EAE模型临床前阶段。（B）可溶性PD-L1-Fc融合蛋白——CIA与EAE小鼠中降IL-17/TNF-α、减Th17、扩Treg，但静脉给药=全身持续上闸，半衰期短、融合蛋白免疫原性存疑，至今无ADs临床试验。（C）小分子/siRNA——PD-1/PD-L1是大而平的蛋白-蛋白界面，直接激动极难，只能间接上调APC的PD-L1（维D3类似物、TGF-β、IL-10，或沉默miR-155/miR-34a）；Bryan等的50氨基酸三聚体PD-L1模拟肽体外有效，但稳定性/免疫原性拦住体内验证。（D）细胞与基因疗法——AAV5关节腔递送PD-L1在CIA小鼠局部起效、保留全身免疫；NOD小鼠β细胞过表达PD-L1延迟糖尿病；tolDC（NCT02618902）与CAR-Treg（NCT05210530）已进入早期临床；PD-L1过表达β细胞微球"人工胰腺"联合产氧小球藻缓解缺氧，维持T1D模型血糖正常。四线共同的天花板：全身暴露、脱靶、制造复杂、长期感染与肿瘤风险——这正是纳米医学切入的缝隙（图4）。

图5 ROS响应PD-L1-Fc纳米粒：让炎症灶自己"点刹车"
聚合物路线的代表作。先科普：活性氧（ROS）是炎症组织的化学名片，结肠炎灶存在"ROS爆发"。Tang等用ROS敏感α-环糊精聚合物（Oxi-αCD）偶联PD-L1-Fc、外被PEG化卵磷脂壳；颗粒经病灶渗漏血管外渗蓄积于结肠黏膜，遇高ROS降解、定点释放融合蛋白，局部激活效应T细胞PD-1。DSS结肠炎模型读出：促炎白细胞浸润、IFN-γ/TNF-α/IL-6显著下降，Foxp3⁺ Treg明显升高，上皮屏障修复——且比游离PD-L1-Fc的保护更强。空间可控的"点刹"取代"一脚踩死"，疗效与安全第一次同向（图5）。

图6 脂质体/LNP：淋巴结"教学"与肺部"造药"
先科普脂质体：磷脂双分子层小囊，胆固醇加固、PEG延循环，可同时装亲水肽与疏水小分子；LNP则是mRNA疫苗同源的离子化脂质颗粒。第一条线是Singh等的抗原肽+骨化三醇（活性维D3）脂质体：皮下注射后随淋巴引流至淋巴结，优先被PD-L1高表达DC摄取；骨化三醇下调MHC II与CD40把DC推向耐受表型，抗原在无炎症背景下呈递，驱动抗原特异性Foxp3⁺IL-10⁺ Treg扩增——CIA与Goodpasture血管炎模型疾病减轻、脱靶少。第二条线是Xu等的DOTAP阳离子LNP递送核苷修饰sPD-L1 mRNA：静脉给药肺部靶向、原位表达PD-L1，结合浸润T细胞PD-1后白细胞募集与肺水肿下降、组织学与生存率改善；作者点明此策略可平移至狼疮性肺炎、自身免疫性肺泡炎。另有载siRNA脂质体沉默DC内PD-L1抑制性miRNA的混合策略处于探索期（图6）。

图7 外泌体：MSC囊泡天生带"刹车片"
外泌体是30–150 nm的细胞分泌囊泡，继承亲本膜蛋白（含PD-L1、MHC、CD9/CD63），低免疫原性、可穿屏障。代表工作：嗅觉 ecto-MSC（OE-MSC）经IFN-γ预处理上调PD-L1后取其外泌体，静脉注射在CIA小鼠优先蓄积于次级淋巴器官与炎症关节，抑制CXCR5⁺滤泡辅助性T细胞（Tfh）的PI3K/AKT通路→生发中心B细胞失去支援→自身抗体、IL-6/IL-17/TNF-α下降、软骨保护。干燥综合征NOD模型中同款外泌体恢复MDSC抑制功能、阻断Tfh与自身抗体，唾液腺浸润减少、流率回升；慢病毒工程化MSC-EVs-PD-L1在UC与银屑病小鼠灶内蓄积甚至超过PD-L1⁺ MSC本体；含髓鞘抗原的Ol-EVs经单核细胞IL-10依赖上调PD-L1途径压制EAE——"天然载体自带配体"是外泌体派的杀手锏（图7）。

图8 仿生膜纳米粒：借肿瘤细胞的"伪装"治狼疮
Guo等的IM-MNPs/DXM是仿生路线的样板：把IFN-γ预处理、去MHC-I的肿瘤细胞膜包在载地塞米松（DXM）的聚合物核外——膜面自带PD-L1与TIGIT配体（双共抑制信号），CD47/CD24提供双"别吃我"信号躲避巨噬吞噬，CD44/透明质酸互作导向炎症灶。MRL/lpr狼疮小鼠实验结果：颗粒靶向脾与肾的致病CD4⁺ T细胞，IFN-γ、IL-17A回落，Treg扩张，肾小球损伤与蛋白尿显著减轻；DXM缓释同步抑制炎症因子。同族工作还有：IFN-γ+雷帕霉素预处理的调节性滑膜细胞（FLSreg）膜包被FIRN，PD-L1依赖抑制CD4⁺增殖、关节局部起效不伤全身；IFN-γ激活巨噬细胞膜包被纳米乳MP@NEs整合瓜氨酸化肽（citrullinated）抗原与雷公藤甲素，Treg/Bregs升、Th17与胶原特异IgG降——抗原特异性耐受是长期缓解的钥匙（图8）。

图9 四大平台优劣表 + 转化三关
收尾图把四类载体并排：聚合物纳米粒胜在释放曲线与表面功能化可调、可双载药与检查点激动剂；脂质系统胜在高相容性、淋巴结倾向与核酸共递送；外泌体天然携带PD-L1、免疫原性低；仿生膜继承供体细胞的全套膜蛋白、兼顾靶向与免疫调节。但综述泼了三盆冷水：制造关——膜提取与超速离心等批次工艺难以按GMP放大，粒径分布/表面蛋白/载量/无菌皆难标准化，LNP的空粒比例与混合动力学敏感性更让放行与生物等效性雪上加霜；免疫原性关——LNP可激活天然免疫与补体、诱导抗PEG抗体，仿生涂层可能带入意外抗原，免疫紊乱人群尤须警惕；长期安全关——自免病需慢性给药，颗粒蓄积与持续PD-1上闸的机会性感染、肿瘤监视弱化必须写进长期动物计划。作者的药方是：可放大平台+标准化分析方法+早期监管沟通三位一体（图9）。

研究总结
这篇综述把PD-1/PD-L1轴的分子结构（ITIM/ITSM-SHP2-PI3K/AKT）、五种自身免疫病的病种特异断点、四类传统激动疗法（单抗/融合蛋白/小分子与RNA/细胞基因）的临床现状与短板、以及聚合物/脂质/外泌体/仿生膜四大纳米平台的代表性工作串成一条完整逻辑链：检查点激动治疗自免的方向已被Rosnilimab等临床推进验证，真正的胜负手在于载体工程——把"上闸"限制在炎症灶与耐受回路内。对读者的可迁移启示是：换一套响应开关（ROS、pH、酶）、换一面仿生膜、换一种货物（融合蛋白/mRNA/抗原肽），同一交付框架就能对准另一个自免适应证——精准免疫耐受的"货架时代"正在路上。

◆ 关于纳米医学网（舜纳纳米）

本文综述的纳米平台正是纳米医学网（Sunlipo Biotech，www.med-nanotech.com）的常规服务：脂质体与LNP递送系统构建（抗原肽/小分子/mRNA/siRNA共递送）、磷脂-PEG-靶分子偶联物（检查点配体与靶向分子修饰）、粒径电位/TEM表征与体外/在体释放评价、活体成像与体内靶向分布检测、临床前药效与安全性评价——从"设计→制备→表征→动物验证"一站式交付，帮课题组把检查点激动剂装进对的载体、送进对的灶。

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参考资料：https://doi.org/10.1186/s12951-025-03766-4
全文链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12514804/
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本文涉及的核心材料与成品粒：

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