OX40 靶向纳米系统：T 细胞增殖的共刺激开关与记忆形成

OX40 靶向纳米系统：围绕该靶点的递送机制要点、代表性应用案例与站内现货、表征服务一览。所有试剂与服务仅限科研用途，不提供临床/人体用途。

OX40 靶向纳米递送示意图

◆ 一、OX40：机制与科研定位

OX40（CD134，TNFRSF4）是 TNF 受体超家族共刺激分子，表达于活化 T 细胞表面，其配体 OX40L（CD252）主要存在于活化的抗原呈递细胞。OX40-OX40L 结合经 TRAF2/5 激活 NF-κB 与 PI3K-AKT 通路，为 T 细胞提供第二信号：促进克隆扩增、抑制活化诱导死亡、维持效应功能并推动记忆 T 细胞形成。

在肿瘤中，瘤内 OX40 信号不足与 T 细胞应答短暂、记忆形成缺陷相关；激动型 OX40 抗体在临床前模型中可增强抗肿瘤免疫，但单药临床疗效有限，且全身激动易诱发肝毒性、血小板减少等剂量限制毒性，提示需要局部化、可控化的递送策略。

因此 OX40 是纳米递送的典型"共刺激信号"靶点：一方面可将 OX40L/激动抗体或编码它们的核酸经纳米颗粒递送至肿瘤微环境与引流淋巴结，实现空间受限的共刺激；另一方面 OX40 高表达的活化 T 细胞与肿瘤浸润 Treg 也可作为识别对象，用于清除或重编程免疫抑制细胞亚群。

◆ 二、OX40 靶向纳米系统的核心设计

识别单元可选抗 OX40 激动抗体、OX40L 融合蛋白或适配体；若以 OX40 信号为载荷，则 LNP 包被 OX40L/IL-23/IL-36γ 等编码 mRNA 是当前主流。载体按用途选择——mRNA 首选可电离 LNP，蛋白类药物常用脂质体或聚合物缓释系统。偶联化学常用 EDC/NHS 酰胺缩合、Mal-PEG 硫醚键；激动抗体需保留 Fc 功能或以 Fc 工程化调控受体聚集强度。配体密度梯度（约每粒 0、20、50、100 个）应结合活化 T 细胞特异性增殖实验优化，过高密度可能引起受体过度聚集与非特异炎症。

◆ 三、典型应用案例

案例 1（LNP 共递 OX40L/IL-23/IL-36γ mRNA 联合 Durvalumab）：LNP 包被的 mRNA-2752 同时编码人 OX40L、IL-23 与 IL-36γ，瘤内给药联合 Durvalumab 治疗晚期实体瘤的 I 期研究共入组 134 例患者（A 组 19 例、B 组 115 例），未达最大耐受剂量，扩展期推荐剂量不超过 8 mg；3 级 mRNA-2752 相关不良事件在 A 组 1 例（5.3%）、B 组 29 例（25.2%）。在 CPI 耐药黑色素瘤队列（n=28）中，确认的客观缓解率为 17.9%（95% CI 6.1–36.9%），疾病控制率 42.9%（95% CI 24.5–62.8%），证明多细胞因子 mRNA 纳米共递送在检查点耐药人群中的可行性¹。

案例 2（串联双 OX40L mRNA 的免疫激活）：优化串联双 OX40L mRNA 结构以增强 T 细胞共刺激的研究显示，串联构象较单体可显著提高表面 OX40L 密度与下游 NF-κB 活化强度；此类 mRNA-LNP 粒径通常约 70–100 nm，包封率约 80%–95%，在肿瘤模型中促进效应 T 细胞扩增并与抗 PD-1 协同，提示"构象工程 + 纳米递送"是放大共刺激信号的通用路径²。

案例 3（纳米佐剂诱导剂量依赖疫苗应答）：皂苷类佐剂单磷酰脂质 A 纳米颗粒在 nonhuman primates 中诱导剂量依赖的 HIV 疫苗免疫应答，其设计逻辑与 OX40 激动互补——纳米佐剂激活先天免疫并提供抗原，OX40 信号则控制 CD4 T 细胞帮助的质量与记忆形成；联合方案中中和抗体滴度随佐剂剂量递增，体现了"先天激活 + 共刺激"分层递送的剂量可控性³。

◆ 四、联合策略与优势场景

OX40 纳米系统的核心优势场景是"免疫沙漠型"与"检查点耐药"肿瘤：瘤内或淋巴结靶向递送 OX40L mRNA 可局部放大共刺激而不触发全身毒性，与抗 PD-L1 联用已在临床显示协同信号。另一方向是将 OX40 激动与抗原共递（疫苗 + 共刺激双载荷颗粒），或利用抗 OX40 抗体修饰颗粒靶向 Treg 富集区，实现免疫抑制细胞的选择性干预。

◆ 五、实验方案要点

mRNA-LNP 需测包封率（Ribogreen 法，目标约 80% 以上）、粒径约 70–120 nm、PDI 小于 0.2，并测血清中 mRNA 稳定性与表达时程。功能实验以活化人 PBMC 或 OT-I 系统检测 CD25/CD69 上调与增殖（CFSE 稀释），设游离 mRNA、空 LNP、非编码 mRNA 对照。体内评价包括引流淋巴结与瘤内 T 细胞表型（流式/CyTOF）、细胞因子风暴监测（IL-6、TNF-α）及肝毒性指标；药效组须设 Durvalumab 单药、联合非靶向 LNP 对照，以分离递送贡献。

OX40 靶向纳米递送示意图

◆ 六、参考文献

[1] Lipid Nanoparticle-Encapsulated mRNA-2752 Encoding Human OX40L, IL-23, and IL-36γ plus Durvalumab Induces an Immunostimulatory Effect within the Tumor Microenvironment in Patients with Advanced Solid Tumors（Clinical Cancer Research，2026）

[2] Enhanced Antitumor Immunity Through T Cell Activation with Optimized Tandem Double-OX40L mRNAs（International Journal of Nanomedicine，2025）

[3] The saponin monophosphoryl lipid A nanoparticle adjuvant induces dose-dependent HIV vaccine responses in nonhuman primates（Journal of Clinical Investigation，2025）

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