TIGIT 靶向纳米系统：NK/T 细胞抑制受体与 CD155 通路

TIGIT 靶向纳米系统：围绕该靶点的递送机制要点、代表性应用案例与站内现货、表征服务一览。所有试剂与服务仅限科研用途，不提供临床/人体用途。

TIGIT 靶向纳米递送示意图

◆ 一、TIGIT：机制与科研定位

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是表达于 NK 细胞、CD8+ T 细胞、CD4+ T 细胞及调节性 T 细胞表面的抑制性受体，属于 PVR（脊髓灰质炎病毒受体）家族。其配体包括 CD155（PVR）、CD112（PVRL2）等，其中 CD155 亲和力最高。TIGIT 与 CD155 结合后，胞内 ITIM 与 ITT 基序招募磷酸酶，抑制 PI3K/MAPK 信号并下调 T 细胞受体信号强度，从而削弱细胞增殖、细胞因子分泌与细胞毒性。

生理上 TIGIT 防止免疫过度活化；肿瘤微环境中，肿瘤细胞与髓系细胞高表达 CD155，持续激活 TIGIT 通路，导致 NK 与 T 细胞功能耗竭，是肿瘤免疫逃逸的重要检查点。科研定位上，TIGIT 与 PD-1/PD-L1 常呈共表达并协同抑制，因此成为「双重检查点阻断」的明星靶点；在纳米医工领域，TIGIT 既可用作识别单元（抗 TIGIT 修饰载体靶向 T/NK 细胞或表达 CD155 的肿瘤细胞），也可作为干预节点（阻断型抗体或小分子经纳米载体共递送），并与抗 PD-1/PD-L1 构成联合方案。

◆ 二、TIGIT 靶向纳米系统的核心设计

识别单元首选抗 TIGIT 单抗及其 Fab 片段，亦可采用 TIGIT 配体结合域衍生肽或适配体；若目标是激活 NK/T 细胞，需保留抗体 Fc 以介导适当 Fc 受体信号，若目标是阻断则优先 Fab 或去岩藻糖基化抗体以降低脱靶效应。载体按用途分：阻断型体系多用脂质体或聚合物胶束包载小分子/抗体片段，延长半衰期；细胞靶向型体系多用抗体修饰的 LNP 或无机纳米粒，把载荷定向递送至 T/NK 细胞。

偶联化学沿用 EDC/NHS 酰胺键与 Mal-PEG-SH 硫醚键；配体密度优化需平衡「NK/T 细胞结合」与「髓系细胞非特异摄取」，建议以约 0.5%–3%（mol）梯度，以 NK-92 或原代 NK 细胞结合率、CD155 阳性肿瘤球穿透深度为读出。由于 TIGIT/CD155 轴的多价结合特征显著，多价展示抗体可提升亲和力约一个数量级，但粒径超过约 150 nm 时肝脾清除明显上升，需同步监测。

◆ 三、典型应用案例

案例 1（阻断 TIGIT 恢复 NK 细胞杀伤）：经典研究显示 TIGIT 在 NK 细胞上高表达，与 CD155 交联可抑制 NK 脱颗粒与细胞毒性约 40%–60%；阻断 TIGIT 后 NK 细胞对 CD155 阳性靶细胞的杀伤可恢复至未抑制水平的约 90% 以上，并伴随 IFN-γ 分泌回升约 2–3 倍，为「抗 TIGIT + 纳米载体」的 NK 激活策略奠定了机制基础¹。

案例 2（TIGIT 与 PD-L1 双重阻断协同抗肿瘤）：小鼠肿瘤模型中，单独阻断 TIGIT 或 PD-L1 仅使约 20%–30% 的动物获得肿瘤控制，而双重阻断组的肿瘤清除率可提升至约 60%–80%，并产生免疫记忆；该协同效应源于解除 CD8+ T 细胞与共表达 TIGIT 的调节性 T 细胞双重抑制，是纳米共递送方案的核心设计依据²。

案例 3（多特异性纳米抗体衔接 NK 与 T 细胞）：近年三特异性纳米抗体平台将抗 CD155/TIGIT 阻断臂与 NK 激活臂、T 细胞衔接臂集成于单一纳米结构，在小鼠模型中使肿瘤浸润 NK 与 T 细胞密度提升约 2–3 倍，且所需抗体总剂量较游离抗体联合方案降低约一个量级，展示了多价纳米化在检查点联合治疗中的剂量优势（公认区间估计）。

◆ 四、联合策略或优势场景

优势场景：一是 CD155 高表达实体瘤（结直肠癌、卵巢癌、黑色素瘤）的检查点联合阻断；二是 NK 细胞功能受损的血液瘤与实体瘤微环境重塑；三是「阻断 + 激活」一体化，例如同粒共载抗 TIGIT Fab 与 IL-15/IL-21 激动分子，同步解除抑制并供给激活信号。联合策略上，与抗 PD-1/PD-L1 共递送是最成熟方向，时序上多选择同步给药以发挥协同；与光热/光动力模块联用时，纳米粒可同时承担消融与免疫激活，但需控制热剂量避免 T 细胞损伤。注意 TIGIT 在活化 T 细胞上的基础表达，阻断剂量过高可能扰动正常免疫稳态。

◆ 五、实验方案要点

建议流程：配体偶联 → 表征（DLS、zeta、TEM）→ 配体定量（流式微球或 BCA）→ 体外释放 → 细胞摄取与功能（NK-92 或原代 NK 对 CD155 阳性靶细胞的杀伤实验、CD107a 脱颗粒流式、T 细胞增殖 CFSE）→ 体内评价（双侧皮下瘤模型、远处效应 abscopal 观察、肿瘤免疫组化 CD8/NK1.1 定量）。对照组须含：未修饰载体、同型 IgG 修饰载体、游离抗 TIGIT 抗体、单药阻断组与双阻断组；以区分载体贡献、靶向贡献与联合协同。NK 功能评价建议纳入 TIGIT 阻断前后的 CD155 表达对照，排除配体表达波动造成的假象。

TIGIT 靶向纳米递送示意图

◆ 六、参考文献

[1] The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells（Nature Immunology，2009）

[2] The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8+ T cell effector function（Cancer Cell，2014）

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